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Rolle der Rho GAP Genfamilie in Geistesschwäche

Geistesschwäche betrifft ungefähr 0.3-3% der Bevölkerung. Prof. G. Rappold vom Institut für Humangenetik an der Universität Heidelberg hat neue Gene identifiziert, die in Patienten mit besonders starker Geistesschwäche mutiert waren. Die Abteilung Molekularbiologie arbeitet mit Professor Rappold zusammen und konzentriert sich auf die Rolle der kleinen GTP-bindenden Proteine. Es werden Mäuse gezüchtet, die die gleiche Mutation vorweisen, die G. Rappold vor kurzem bei einer Patientin mit besonders schweren Symptomen identifiziert hat. Dieses Tiermodell wird benutzt werden, um die Rolle dieses Proteins in der Geistesschwäche mit Hilfe von Verhaltenstests, Elektrophysiologie und Molekularbiologie zu studieren. Die Hoffnung liegt hier auf einem Einblick in die Krankheitsentstehung; in diesem besonderen Fall aber auch generell in die Geistesschwäche und hoffen, mit Hilfe dieser Mäuse weitere betroffene Gene zu identifizieren und zur Medikamentenentwicklung zu nutzen.

Rolle der Gene aus dem kritischen Bereich des menschlichen Chromosoms 21 im Down Syndrome

	Foto: Henseler, Copyright: BMBF

Trisomie des Chromosoms 21 ist die häufigste Ursache der Geistesschwäche bei Menschen, die in einer von 700 Geburten auftritt. Ein großer Teil der komplexen Down Syndrome Pathologie ist lokalisiert im 4-Mb Teil des Chromosoms 21 im Locus D21S55 at 21q22.2. Um die spezifischen Rollen der individuellen Gene aus dem kritischen Bereich des menschlichen Chromosoms 21 beim Down Syndrome in der Entwicklung des Gehirns, der neuronalen Funktion sowie Lernen und Gedächtnis zu studieren, wurden transgene Mäuse mit regulierbarer Überexpression von individuellen Genen aus dieser Region im Hippocampus genommen. In Zusammenarbeit mit Prof. E. R. Kandel (Columbia University, New York), wurde herausgefunden, dass die transgenen Tiere einen Defekt in Lernen und Gedächtnis und L-LTP haben. Dieser Defekt ist reversibel mit dem Abschalten der Minibrain Kinase im Gehirn. Weitere Studien haben einen progressiven neuronalen Defekt gefunden, der auf der verminderten Aktivität des CREB Genes beruht.

Studien der Rolle von FMRP Proteins in Fragile X Syndrom

Das Fragile X Syndrom ist die häufigste genetische Ursache von Geistesschwäche, mit einer Häufigkeit von einem von 2000 bei Männern und einer von 4000 bei Frauen. Fragile X Pathologie ist assoziiert mit den Veränderungen im Gen FMR, das das FMRP Protein kodiert. Die normale Funktion von FMRP ist nicht bekannt; es ist weiterhin unklar, wie die Absenz von FMRP durch eine Expansion von CGG Triplets zu einer Geistesschwäche führt. Um eine effektive Therapie in der Zukunft zu entwickeln, hat sich die Abteilung Molekularbiologie auf die Untersuchung der normalen Rolle des FMRP Proteins konzentriert und hat einen Multiprotein Komplex purifiziert, der an der neuronalen Synapse lokalisiert ist und das FMRP Protein enthält. Weiterhin hat sie spezifische mRNAs identifiziert, die mit diesem Komplex assoziiert sind. Weitere Studien sind auf die Rolle des FMRP Proteins in der Regulation der synaptischen Funktion konzentriert.