Forschungsverbünde

DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft SFB636: SFB 636: Lernen, Gedächtnis und Plastizität des Gehirns: Implikationen für die Psychopathologie. 01/2004-12/2015.

Sonderforschungsbereiche (SFB) sind langfristig angelegte Forschungseinrichtungen der Hochschulen, in denen Wissenschaftler im Rahmen eines fächerübergreifenden Forschungsprogramms zusammenarbeiten. Der SFB 636 konzentriert sich in seinem Forschungsprofil auf Lern- und Gedächtnismechanismen, die hieraus resultierenden plastischen Veränderungen des Gehirns und deren Einfluss auf die Psychopathologie. Im Mittelpunkt stehen Erkrankungen der Emotion und der Motivation, Angststörungen, Suchterkrankungen, Störungen der Affektivität und der Affektregulation. Insgesamt 22 Teilprojekte beschäftigen sich mit vier verschiedenen Themenbereichen: Molekulare und zelluläre Mechanismen von Lernen und Hirnplastizität, Verhaltensbiologische und physiologische Mechanismen von Lernen und Hirnplastizität, Experimentelle Psychopathologie sowie Interventionsbezogene Hirnplastizität. Die von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) mit insgesamt rund 11,3 Millionen Euro geförderten Projekte werden am Zentralinstitut für Seelische Gesundheit, an den Medizinischen Fakultäten Heidelberg und Mannheim der Universität Heidelberg, den Universitätsklinika Heidelberg und Mannheim, am Deutschen Krebsforschungszentrum, am Interdisziplinären Zentrum für Neurowissenschaften sowie am Max-Planck-Institut für Medizinische Forschung durchgeführt. Das übergeordnete Ziel des Forschungsvorhabens ist statt einer krankheitsbezogenen eine mechanismenorientierte Analyse pathophysiologischer Zustände sowie die Umsetzung der gewonnenen Erkenntnisse in die Entwicklung neuer verhaltenstherapeutischer und pharmakologischer Behandlungsansätze bei psychischen Erkrankungen. Im SFB 636 arbeiten Forscher aus den Bereichen der Molekular- und Zellbiologie, der Psychopharmakologie, der Bildgebung, der Neurophysiologie und Neurologie, der experimentellen Psychologie, der biologischen Psychiatrie, der Psychotherapie und der Genetik eng zusammen. In den ersten beiden Förderperioden (2004 – 2007 bzw. 2008 – 2011) lag der Forschungsschwerpunkt auf der Entstehung bzw. dem Verlernen von maladaptiven assoziativen Lernprozessen, auf der Rolle des appetitiven (belohnungsorientierten) Lernens, der Beteiligung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse sowie auf glutamatergen Mechanismen. In seiner dritten und letzten Förderphase (2012 – 2015) weitet der SFB sein Vorhaben auf die vergleichende Analyse verschiedener Krankheitsbilder aus, um Gemeinsamkeiten und Unterschiede in Bezug auf appetitive und aversive Lernprozesse herauszuarbeiten. Zudem wird ein weiterer Schwerpunkt auf strukturellen Veränderungen der identifizierten neuronalen Netzwerke gelegt. Mit optogenetischen Methoden und Computersimulationsmodellen sollen Hirnveränderungen beim assoziativen Lernen untersucht werden. Der SFB 636 konzentriert sich dabei insbesondere auf die Grundlagen von Extinktions- und Rekonsolidierungsprozessen beim Menschen und bei Tiermodellen unter besonderer Berücksichtigung dopaminerger, glutamaterger und glukokortikoider Mechanismen. Schließlich sollen neue Interventionen entwickelt werden, die verhaltensbezogene und pharmakologische Zugänge kombinieren und Mechanismen identifizieren, die effektiven verhaltensbezogenen und pharmakologischen Interventionen zugrunde liegen. Seit April 2008 zählt zu den Teilprojekten des SFB 636 auch das internationale Graduiertenprogramm für Translationale Neurowissenschaften. Die Nachwuchsförderung ist eines der erklärten Ziele des Forschungsverbundes.

Spanagel R. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EW1404: NEURON-Verbund COCADDICT: Cocaine addiction: A translational study of identify and characterize dysfunctional neuronal networks. 05/2014-04/2017.

Substance misuse is associated with economic costs equal to cancer, cardiovascular diseases or all other psychiatric disorders combined. The illicit substance with the highest societal costs is cocaine. Although the chronic relapsing nature of addictive behaviours suggests a reorganization of neural circuits processing drugs and drug-related stimuli, an integrated understanding is lacking. Now, the present translational research team offers a rare opportunity to characterize, in a coordinated fashion, the relevant features in both humans and a high face validity animal model. In brief, identical functional and anatomical connectivity neuroimaging strategies will be used in human an rats; studies in the latter will be augumented by in vivo multisite electrophysiological recordings and optogenetic manipulations in behaving animals. Together, we will: 1. Establish a valid translation between rodent and human for addiction-related brain network reorganization, 2. Map transmitter specific neuronal circuits, and 3. Test the contribution of these circuits to the development, expression and inhibition of addiction-like behaviours. Together, this innovative approach increases our ability to identify neurobiological trajectories and novel treatment targets. We are starting with addictions because the societal needs are high, the animal models are best established, and the translational strategies requierd are most clear; once in place, though the same strategies could be applied to research on other disorders.

Spanagel R. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01ZX1311A: e:Med - Maßnahmen zur Etablierung der Systemmedizin. 01/2014-12/2016.

Mit dem Förderkonzept soll zur Etablierung der Sytemmedizin in Deutschland beigetragen werden. Es bedarf hierzu einer disziplinübergreifenden Vernetzung von klinischen Arbeitsgruppen, von hochdurchsatz-orientierten Arbeitsgruppen der biomedizinischen Grundlagen-forschung sowie von Expertise für Informationstechnologien und Datenmanagement bzw. für mathematische Modellierung. Um weitere Synergieeffekte auszulösen und hierdurch die Forschungsförderung zu optimieren, ist beabsichtigt, die zur Förderung kommenden "Forschungskonsortien zur Systemmedizin" verbundübergreifend zu vernetzen.

Spanagel R. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01ZX1311A: Alkohlabhängigkeit: Eine system-orientierte Herangehensweise. 01/2014-12/2016.

Bohus M. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft KFO 256: Pathomechanismen der Emotionsdysregulation bei der Borderline-Persönlichkeitsstörung. 01/2012-12/2014.

Diese Forschergruppe hat sich konstituiert, um die neurobiologischen und psychologischen Pathomechanismen von Störungen der Emotionsregulation bei der Borderline-Persönlichkeitsstörung (BPS) aufzuklären. Hierzu sollen zunächst anhand eng aufeinander abgestimmter Paradigmen zwei Altersgruppen mit BPS (14 bis 16 Jahre und 25 bis 30 Jahre) untersucht werden. Aus diesen Befunden sollen im weiteren Verlauf der Forschergruppe Prädiktorvariablen für die Chronifizierung der Störung sowie neue pharmakologische und verhaltensorientierte Interventionen (auch unter Entwicklung eines Tiermodells) abgeleitet werden. Der Beginn der BPS liegt in der mittleren Adoleszenz. Im Zentrum steht eine schwerwiegende Störung der Emotionsregulation, die meisten prototypischen Verhaltensmuster wie Selbstverletzungen, Suizidversuche, Hochrisikoverhalten oder aggressive Impulse können als unmittelbare Auswirkungen davon verstanden werden. Untersuchungen zu den neuronalen Mechanismen ergaben Hinweise auf strukturelle und funktionelle Störungen der fronto-limbischen Regelkreise. Die Datenlage ist allerdings noch inkonsistent und daher nur schwer zu einem Modell zu verdichten. Dies liegt einerseits an den kleinen und heterogenen Stichproben bisheriger Untersuchungen; andererseits können Spätwirkungen von chronischem Drogen-, Alkohol- und Medikamentenabusus auf die Hirnphysiologie von erwachsenen Borderline-Patienten eine erhebliche Rolle spielen, so dass parallele Untersuchungen an heranwachsenden und erwachsenen Patienten hier hilfreich sein werden. Schließlich war die Störungsspezifität der Befunde bisher kaum Gegenstand von Untersuchungen. In dieser Forschergruppe haben sich international ausgewiesene Experten auf dem Gebiet der BPS im Jugend- und Erwachsenenbereich sowie der Emotionsregulationsforschung aus den zwei medizinischen Fakultäten der Universität Heidelberg zusammengeschlossen, um damit Strukturen zu schaffen, die einen multidisziplinären und translationalen Ansatz zur Erforschung und Therapie der BPS dauerhaft ermöglichen. Da im Wesentlichen sozial wirksame Emotionen (auch bei gesunden Kontrollen) untersucht werden, erwarten wir über das Störungsbild hinaus Erkenntnisse, die zur Aufklärung neuraler Mechanismen sozialer Interaktion („social neuroscience“) beitragen werden.

Sartorius A. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EW1110: ERA-Net NEURON SuppHab: Behandlung therapie-resistenter Depression durch Aktivitätsminderung der lateralen Habenula. 03/2011-02/2014.

Ca. 15% aller an Depression erkrankter Patienten sprechen nicht auf herkömmliche antidepressive Behandlungsverfahren an. Seit kurzem wird die Tiefehirnstimulation (THS), die bei M. Parkinson ein Standardverfahren darstellt, als innovatives Verfahren zur Behandlung schwerster Depressionen eingesetzt. Wir möchten in unserer Studie in einem Tiermodell der therapie-resistenten Depression die Verhaltensbesserungen unter THS der lateralen Habenula (LHb) untersuchen. Die Überaktivierung dieser Struktur scheint eine zentrale Rolle bei der Entstehung der Depression durch die Inhibierung dopaminerger und serotonerger Regelkreise zu spielen. Diese Hypothese soll durch Magnetresonanzbildgebung im Tiermodell der Depression und in weitestgehend identischer Weise bei depressiven Patienten überprüft werden.

Deuschle M. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EW1109: ERA-Net NEURON POSEIDON: Prä-, peri- und postnataler Stress bei humanen und nicht-humanen Nachkommen: ein translationaler Ansatz zur Untersuchung epigenetischer Effekte auf Depression. 03/2011-02/2014.

Das übergeordnete Ziel des Projektes ist es, in einem konvergenten und translationalen Ansatz den Einfluss von frühem Stress auf das Epigenom bei Menschen, nicht menschlichen Primaten und Nagern zu untersuchen. Die Teilprojekte ergänzen sich gegenseitig und nützen unterschiedliche Spezies, unterschiedliche Stressoren und Zeitpunkte des Stresses, unterschiedliche Gewebe sowie unterschiedliche Methoden (Kandidatengene, methylomische und Expressionsstudien). Im Mittelpunkt der Analysen stehen Kandidatengene (GR, BDNF) und Verhaltensanalysen, die in Zusammenhang mit Depression stehen.

Sommer WH. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EW1112: ERA-Net NEURON TRANSALC: Translationale Hirnbildgebung zur Erkennung alkoholismusbedingter Stö-rungen in neuronalen Netzwerken und zur Beurteilung pharmakologischer Therapieansätze. 03/2011-02/2014.

Schätzungsweise erkranken jährlich mehr als 23 Millionen europäische Bürger an Alkoholismus. Neben dem unsäglichen Leid für die Patienten und deren Familien, verursacht die Erkrankung auch immense Belastungen für das öffentliche Gesundheits- und Gemeinwesen. Seit einiger Zeit gibt es pharmakologische Behandlungsansätze für die Erkrankung, allerdings kann ein Durchbruch bisher nicht verzeichnet werden, was zu einem bedeutenden Teil auch auf mangelnde Effektivität der eingesetzten Arzneimittel zurückzuführen ist. Das Ziel dieses Projektes ist es, die Aussagekraft von tierexperimentellen Studien für die Entwicklung wirksamer Medikamenten zur Rückfallprophylaxe bei Alkoholismus zu erhöhen. Sollte uns dies gelingen, könnte ein im Versuchtier beobachteter pharmakologischer Effekt besser auf seine potentielle Wirksamkeit im Menschen eingeschätzt werden, was zur Effektivitätssteigerung in der pharmakologische Forschung beitragen sollte. Das Vorhaben soll quantitative und longitudinale in vivo Untersuchung am Gehirn von Patienten und Versuchstieren unter Einsatz der neuronalen Bildgebung erreicht werden. Wir erwarten, über den Vergleich von Alkoholeffekten und deren Modifikation durch klinisch geprüfte Anti-Alkoholismusmedikamente (Campral, Revia) in Patienten und entsprechenden Tiermodellen, Aussagen über behandlungsresponsive Regionen innerhalb eines erkrankungsspezifischen neuronalen Netzwerks (translational „disease-network“) machen zu können.

Spanagel R. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01GS08152: NGFN Plus GENALC: Genetik der Alkoholsucht. 06/2008-05/2011.

Alkoholismus ist eine der häufigsten neuropsychiatrischen Erkrankungen, mit enormen gesundheitlichen und sozioökonomischen Auswirkungen auf unsere Bevölkerung. Genetische Ursachen spielen bei der Entwicklung von Alkoholismus eine entscheidende Rolle. In letzter Konsequenz ist jedoch abhängiges Verhalten das Ergebnis der genetischen und der epigenetischen Ausstattung eines Individuums, zusätzlich zu den kumulativen Reaktionen auf Alkoholexposition und zahlreichen Umweltfaktoren im zeitlichen Verlauf. Diese komplexe Interaktion von Alkohol x Gen x Umwelt führt zu einer großen klinischen Heterogenität sowohl in Bezug auf die Symptomatik und die Schwere der Störung als auch auf die Wirksamkeit einer Behandlung. Das Ziel von unserem Forschungsverbund ist die komplexen Gen x Umwelt Interaktionen in einem systembiologischen Ansatz zu untersuchen. In 13 Teilprojekten werden tier- und humanexperimentell Untersuchungen durchgeführt. Mit Hilfe von Genexpressionsanalysen und genomweiten Assoziationsuntersuchungen werden anhand von konvergierenden genomischen Analysen Kandidatengene identifiziert, die anschließend im Tiermodell funktionell untersucht werden. In einem zweiten größeren Forschungsansatz wird die glutamaterge Theorie der Alkoholsuchentwicklung systematisch untersucht und auch in einem translationalen Ansatz direkt am Menschen geprüft. Vergleichend werden auch andere Drogen z.B. Kokain in verschiedenen Tiermodellen untersucht.

Durstewitz D. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01GQ1003B: BCCN: Bernstein Zentrum für Computationale Neurowissenschaften: Von den Genen zum Verhalten - Einfluss genetischer Variation auf neuronale Informationsverarbeitung bei psychischen Störungen. 05/2010-04/2015.

In jüngerer Zeit gab es erhebliche Fortschritte bei der Identifizierung von Risikogenen für eine Reihe psychiatrischer Erkrankungen. Ein mechanistisches Verständnis der Zusammenhänge zwischen gendeterminierten neuronalen Eigenschaften, den sich daraus ergebenden Netzwerkdynamiken und deren Einfluss auf Verhalten und Kognition fehlt uns jedoch weitestgehend, wäre aber von enormer klinischer Relevanz. Computermodelle neuronaler Systeme sind ein ideales Werkzeug, um kausale Verbindungen dieser Art zu untersuchen. Ultimatives Ziel ist daher die Herleitung eines theoretischen Rahmenwerkes, das explanatorische Verbindungen schafft von den Genen bis hin zu normaler und gestörter Kognition bei Schizophrenie, Depression und altersbedingten degenerativen Erscheinungen. Dazu sollen biologisch detaillierte Modelle relevanter Hirnstrukturen sowie deren Kopplung an intrazelluläre Prozesse einerseits und an makroskopische Hirndynamiken (fMRT, EEG) andererseits entworfen werden. In engem Austausch mit experimentellen Studien auf verschiedenen Ebenen (Gene, intrazelluläre Prozesse, Netzwerkphysiologie, fMRT/ EEG-Messungen, Verhalten) sollen diese Modelle parametrisiert, validiert und Vorhersagen getestet werden. Eine Übersetzung in klinische Anwendungen über neuartige diagnostische Tools und eine computationale Plattform für eine ‚in-silico’-Neuropharmakologie werden ebenfalls angestrebt. Am ZI Mannheim werden die eher psychiatrischen, Human- und Anwendungsaspekte des Vorhabens bearbeitet. Das BCCN Heidelberg-Mannheim besteht aus Projekten des ZI Mannheim und der Universität Heidelberg.

Meyer-Lindenberg A. EU - Europäische Union HEALTH-F2-2013-602450: IMAGEMEND. 10/2013-09/2017.

Mental disorders are leading causes of disability, absence from work and premature retirement in Europe. While magnetic resonance imaging (MRI) facilities are broadly available and a vast research literature exists, few neuroimaging applications have reached clinical practice in psychiatry. A major problem is that mental illnesses are currently diagnosed as discrete entities defined clinically. Instead, recent results show that mental disorders are best understood as quantitative alterations in neural systems relevant across traditional diagnostic boundaries that reflect individual, genetic and environmental risk factors. In the IMAGEMEND consortium, we aim to discover these systems to identify the patient characteristics most relevant for treatment, derive biomarkers and decision rules from this systems-level dimensional account, and systematically validate biomarker panels in patient, high-risk and epidemiological samples to produce automated imaging-based diagnostic and predictive tests tailored for wide distribution throughout Europe in standard clinical settings. Focusing on schizophrenia, bipolar disorder and attention deficit-hyperactivity disorder, we have assembled one of Europe’s largest datasets combining neuroimaging, genetic, environmental, cognitive and clinical information on approximately 13.000 participants, and have recruited international replication datasets of more than 30.000 people. This unique resource will be processed using a new generation of multivariate statistical analysis tools to optimize existing imaging technology for the benefit of patients. We will also develop new imaging technology to enable the direct imaging-based therapeutic modification of neural circuits through rapid real-time MRI. Our deliverables will promote personalized treatment through more accurate patient stratification, allow diagnoses at the pre-symptomatic stage for early intervention and prevention, and improve prediction of treatment response and disease progression.