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apl. Prof. Dr. Dragos Inta

Inta D. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EW1807A: NMDAR-PSY - Untersuchung von NMDA-Rezeptor Dysfunktion bei psychotischen, Verhaltens- und motorischen Störungen - Teilprojekt ZI Mannheim" . 09/2018-08/2021.

Psychosen und andere Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis stellen eine besondere medizinische und wirtschaftliche Herausforderung dar. Die zugrundeliegenden Mechanismen bleiben jedoch weiterhin wenig verstanden. Ziel des Projektes ist es daher, eine weitreichende Analyse der Krankheitsmechanismen in Zusammenhang mit Psychosen durchzuführen. Klinische und experimentelle Befunde weisen darauf hin, dass Dysfunktionen des NMDA-Rezeptors eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Psychosen spielen. Das Projekt fokussiert sich daher auf molekulare, zelluläre und Netzwerk-Prozesse im Gehirn, die von dem NMDA-Rezeptor beeinflusst werden. Es sollen morphologische und funktionelle Korrelate kognitiver und motorischer Symptome identifiziert werden. Darüber hinaus soll die therapeutische Wirksamkeit verschiedener Stoffe, die den NMDA-Rezeptor modulieren, zum Beispiel D-Serin und Sacosin, getestet werden.“

Inta D. Ingeborg Ständer-Stiftung : Deciphering the role of glutamatergic mechanisms in inhibitory versus excitatory neurons in inducible pharmacogenetic mouse models of schizophrenia.. 01/2017-12/2019.

Schizophrenia is a highly debilitating psychiatric disorder that affects approximately 1% of the population creating tremendous medical care and social problems, generating about 1,5-2% of all health costs in western countries. About 200.000-300.000 of the 800.000 patients with schizophrenia in Germany are unable to work. Schizophrenia shows a characteristic onset of symptoms during late adolescence/early adulthood, 10-15% of the patients commit suicide, especially in the first decade following the onset of the disease. The neurobiological mechanisms leading to schizophrenia are yet unknown, several hypothesis being proposed to explain its emergence. The glutamate hypothesis of schizophrenia was formulated based on the psychotomimetic effect of NMDA receptor antagonists like ketamine. Genetic models sustain the hypothesis, mice with reduced NMDA receptor expression displaying a schizophrenia-like phenotype, with hyperactivity, stereotypies, and strong social and sexual interaction deficits. Additional support for the hypothesis comes from cases of anti-NMDA receptor encephalitis. Described only recently in 2007, it occurs especially in young woman with ovarian teratoma, presenting initially with psychotic symptoms very similar to schizophrenia, and only later followed by neurological impairment and respiratory insufficiency. Many of these patients are mis-diagnosed as schizophrenics and treated initially in psychiatric units. The striking clinical analogy with schizophrenia supports a common mechanism. Remarkably, anti-NMDA receptor antibodies were reported also in a significant number of patients with schizophrenia. AMPA receptors are closely linked to NMDA receptors and may play as well an important role in the pathophysiology of psychosis. In post-mortem studies in schizophrenia, reduced expression and trafficking of the GluA1 and GluA2 subunits of AMPA receptors, represent one of the most consistent findings. The global genetic GluA1 deletion induces a complex phenotype with working memory, depression-like and schizophrenia-like abnormalities. However, germline GluA1 deletion may severely disturb cortical circuitry early in development. To avoid early developmental impairment, we recently used tamoxifen-controlled gene manipulation of GluA1 during late adolescence in forebrain-specific CamKII-positive glutamatergic neurons. We found that inducible AMPA receptor deletion results in several abnormalities associated with schizophrenia, inducing not only cognitive deficits, but also hyperlocomotion and deficits in sensorimotor gating, leaving sociability unaffected. In the present project we wish to dissect mechanistically the contribution of AMPA and NMDA receptor dysfunction to the post-adolescent outbreak of schizophrenia. We will use further the same approach of tamoxifen-inducible gene deletion restricted to defined neuronal populations. To our knowledge, our groups are the first using this pharmacogenetic approach for identifying the role of abnormal glutamatergic signalling during late adolescence. This method allows fast genetic ablation within few days and represents an important progress to classical conditional approaches that induce deletion at early postnatal stages (being therefore of relevance rather for possible developmental issues). Another yet unclear main issue regarding glutamatergic implication in schizophrenia that we wish to clarify is which neuronal subpopulation expressing AMPA/NMDA receptors (excitatory glutamatergic neurons or GABAergic inhibitory interneurons) generates the abnormalities associated with psychosis. Numerous studies suggested a central role for dysfunctional parvalbumin-positive interneurons; however, analysis of several NMDA receptor mutants restricted to this cell type provided inconclusive results regarding schizophrenia. On the other hand, our data mentioned previously indicated that induced glutamatergic dysfunction restricted to glutamatergic neurons may be as well an important contributor to schizophrenia-like alterations. We plan therefore to analyse in more-depth the effect of induced GluA1-AMPA receptor and NMDA receptor ablation not only in parvalbumin-positive interneurons, but in all GAD65-positive GABAergic interneurons during late adolescence. In parallel, using a similar approach, we wish to generate and analyse mice with inducible deletion of the obligatory NR1 subunit of NMDA receptor in glutamatergic neurons. All mice will be extensively analysed by a battery of behavioural tests, neuroimaging and neurochemical analysis of relevant the neurotransmitters (glutamate, GABA, dopamine) and gene expression analysis of glutamatergic and GABAergic markers. Our inducible molecular approach and results may provide new clues towards a better understanding of the molecular mechanisms that lead to the adolescent outbreak of schizophrenia and the development of early, more effective therapeutic interventions.

Inta D. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft IN 163/3-1: Die Rolle der abnormen NMDA Rezeptor-vermittelten Transmission in spezifischen neuronalen Populationen in dem post-adoleszenten Ausbruch der Psychose. 01/2016-12/2018.

A vast body of evidence including the psychotomimetic effect of NMDA receptor (NMDAR) antagonists and the psychotic symptoms experienced by patients suffering from anti-NMDAR encephalitis support a causal role of NMDAR-mediated glutamatergic dysfunction in triggering psychosis. However, global NMDAR dysfunction induces numerous other (especially neurological) symptoms, whereas only specific, yet unknown neuronal populations may be implicated in psychosis. We aim to identify here by a pharmacogenetic approach in mice which neuronal populations are implicated in inducing NMDAR-mediated psychosis during late adolescence. For this purpose, we will generate 3 mouse lines with time- and cell-restricted tamoxifen-inducible ablation of NMDAR. In the first line, NMDAR will be deleted in neocortical/hippocampal parvalbumin (PV)-positive GABAergic interneurons, critical in generating oscillatory activity and in aberrant neuronal synchronization accompanying psychosis. A second line is represented by mice with inducible NMDAR ablation in ventral tegmental area (VTA) dopamine neurons, possibly implicated in dopamine dysregulation associated with psychosis. In a third line NMDAR will be ablated in neurons expressing erbB4, the receptor for the schizophrenia risk factor neuregulin 1. The erbB4-expressing neurons represent a larger population that comprises both PV-positive interneurons and VTA dopamine neurons, as well as other important modulators of striatal dopamine levels, the dopamine D3 receptor-expressing Islands of Calleja. All these neuronal populations are interconnected by multiple functional loops regulating oscillatory activity and dopamine function. The analysis will comprise multiple behavioural, neurochemical and electrophysiological assays. It will focus on analysis of changes in behaviour/cognitive function, synchronicity and dopaminergic dysregulation associated with psychosis. The final goal is to clarify the contribution of specific neuronal populations in psychosis and associated abnormalities, towards developing effective early therapeutic interventions. Zahlreiche Befunde, wie die psychotomimetische Wirkung von NMDA Rezeptor (NMDAR) Antagonisten und die psychotischen Symptome, die bei Patienten mit anti-NMDAR Enzephalitis vorkommen, unterstützen eine kausale Rolle der NMDAR-vermittelten Dysfunktion in der Psychose. Die globale Dysfunktion von NMDAR induziert jedoch zusätzlich zur Psychose auch zahlreiche andere, zumeist neurologische Symptome. Das Ziel unseres Projektes ist es, in einem pharmakogenetischen Ansatz bei Mäusen spezifische neuronale Populationen, die beim Ausbruch einer Psychose während der späten Adoleszenz beteiligt sind, zu identifizieren. Zu diesem Zweck wollen wir 3 genetisch veränderte Mauslinien mit Tamoxifen-induzierter Deletion von NMDAR generieren. In einer ersten Linie werden wir NMDAR in neokortikalen/hippokampalen Parvalbumin (PV)-positiven GABAergic Interneuronen abschalten, die für die Generierung oszillatorischer Aktivität und der abnormen neuronalen Synchronisation in der Psychose wichtig sind. In einer zweiten Linie werden NMDAR im ventralen Tegmentum, die möglicherweise an der Dopamin-Dysregulation in der Psychose beteiligt sind, in einem ähnlichen Verfahren abgeschaltet. In einer dritten Mauslinie werden NMDAR abgeschaltet in Neuronen, die den Rezeptor für Neuregulin 1, erbB4, exprimieren (kortikale Parvalbumin-positive GABAerge Interneuronen, D3 Rezeptor-positive Körnerzellen in den Calleja-Inseln und Dopaminneuronen im ventralen Tegmentum). Diese neuronalen Populationen sind untereinander in funktionellen Regelkreisen verbunden, die neuronale Oszillationen und den Dopaminhaushalt modulieren. Die Analyse wird zahlreiche Verhaltenstests, neurochemische und elektrophysiologische Methodik umfassen und wird auf krankheitsrelevante Verhaltensveränderungen, sowie abnorme oszillatorische Aktivität und Neurochemie fokussiert sein. Von besonderer Bedeutung sind Konsequenzen der induzierbaren glutamatergen Störung auf das Dopaminsystem assoziiert mit der Erkrankung. Das finale Ziel unserer Studie ist die Identifikation neuer molekularer und zellulärer Mechanismen, die mit dem adoleszenten Ausbruch der Schizophrenie assoziiert sind, und Zielstrukturen im Sinne der Entwicklung neuer, frühzeitiger therapeutischer Interventionen darstellen könnten.

Gass P. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft SFB 636: TP B03: Profiling von Stress-, Umwelt- und Medikamenteneffekten mit Hilfe von Glucocorticoid-Rezeptor Reporter-Mäusen. 01/2012-12/2015.

Stress and glucocorticoid receptors (GR) are important for the pathophysiology of mental disorders, e.g. depression, anxiety and post-traumatic stress disorder (PTSD). The exact role of GR, apart from control of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA axis), however, is rather unclear. Using transgenic reporter mice with an inducible GR response element, generated in the current funding period, we plan to identify, where and when in the brain, stress activates GR mediated transcription, both in physiology and in models for psychiatric disorders. Hereby we will use our established models of acute and chronic (mild) stress, learned helplessness and long-term contextual/generalized fear conditioning (PTSD model). In these models we will try to identify GR controlled target genes using microarrays and chromatin immunoprecipitation (ChIP) analyses. A functional role of the respective brain areas for disease-related behavioral alterations should be demonstrated in respective mouse models using a virus-mediated up- or downregulation of GR. Within the consortium, we will collaborate with and contribute to several other projects with respect to mouse behavioral analyses of emotional behavior as well as learning and memory.

Gass P. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EW1109: ERA-Net NEURON POSEIDON TP 3b: Rodent models for pre- and postnatal stress, birth complications and maternal care: effects on behaviour, gene expression and epigenetics in adulthood. 03/2011-02/2014.

Das übergeordnete Ziel des Projektes ist es, in einem konvergenten und translationalen Ansatz den Einfluss von frühem Stress auf das Epigenom bei Menschen, nicht menschlichen Primaten und Nagern zu untersuchen. Die Teilprojekte ergänzen sich gegenseitig und nützen unterschiedliche Spezies, unterschiedliche Stressoren und Zeitpunkte des Stresses, unterschiedliche Gewebe sowie unterschiedliche Methoden (Kandidatengene, methylomische und Expressionsstudien). Im Mittelpunkt der Analysen stehen Kandidatengene (GR, BDNF) und Verhaltensanalysen, die in Zusammenhang mit Depression stehen.

Gass P, Inta D. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft GA 427/11-1: Gen-Umwelt Interaktionen und Störungen der postnatalen Hirnentwicklung und Neurogenese in Mausmodellen für Schizophrenie. 01/2011-12/2013.

Die Ätiologie der Schizophrenie wird durch genetische Faktoren dominiert. Außerdem wurden etliche Umweltrisikofaktoren für die Erkrankung identifiziert. Es ist davon auszugehen, dass Interaktionen zwischen Genen und Umwelt, durch Beeinflussung neuronaler Netzwerke während der Hirnentwicklung, einen wesentlichen Anteil an der Pathogenese der Schizophrenie haben. Trotz der Identifizierung mehrerer vielversprechender Suszeptibilitätsgene für Schizophrenie, wie Disrupted in Schizophrenia 1 (DISC1) oder Neuregulin, sind die zugrunde liegenden neurobiologischen Mechanismen der Interaktion mit Umwelteinflüssen weitgehend unbekannt. Im vorliegenden Antrag soll in Mausmodellen das Zusammenspiel von genetischen Faktoren und Umweltfaktoren während der frühen postnatalen Entwicklung in der Entstehung der Schizophrenie untersucht werden. Dabei wollen wir die Rolle einiger für die Schizophrenie relevanter Risikofaktoren (neonatale Hypoxie, Stress) bei der Entstehung von Schizophrenie-ähnlichen Verhaltensauffälligkeiten sowohl in Wildtyp-Tieren als auch in genetischen (z.B. DISC1 +/-, BDNF+/- Mäusen) Tiermodellen für Schizophrenie untersuchen. Angesichts der bekannten Rolle dieser Gene in der Proliferation und Migration von immaturen Neuronen ist unsere Arbeitshypothese, dass vor allem Störungen der postnatalen Neurogenese in für die Schizophrenie kritischen Hirnregionen (präfrontaler Kortex, Striatum, Nucleus accumbens, Calleja-Inseln, Hippokampus) von Bedeutung sind für den vollen Ausbruch der Erkrankung nach der Pubertät. Deswegen besteht das wesentliche Ziel unseres Projektes in einer umfassenden Untersuchung krankheitsrelevanter, durch Gen-Umwelt Interaktionen induzierten, strukturellen, neuroendokrinen und funktionellen Abnormalitäten dieser spezifischen Areale.

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit (ZI) -