Projekte: Psychiatrie und Psychotherapie

Tract-specific analysis of brain tissue properties using longitudinal diffusion-weighted magnetic resonance imaging (dMRI) based tractometry enables noninvasive characterization of pathological changes and facilitates research of the joint development of psychiatric disorders as well as the relation of their clinical manifestations to distinct anatomical structures. Particularly for less prominent fiber bundles, tract-specific analysis involves the manual extraction of the tract of interest from a huge whole brain tractography result (tractogram), which is a time-consuming and difficult to reproduce task. Therefore, this interdisciplinary project has two main objectives: First, we will facilitate this process by developing and implementing a new method for semi-automatic fiber tract delineation using active learning. By training supportive machine learning algorithms on the fly that are custom tailored to the respective analysis pipeline used to obtain the tractogram as well as to the tract of interest, we plan to streamline and speed up this tedious and error-prone task while at the same time increasing reproducibility and robustness of the extraction process. Second, we will apply and validate the developed method in a longitudinal analysis of 100 patients with catatonia according to ICD-11. The clinical goal is to develop robust neuroimaging biomarkers of therapy outcome based on white matter tracts underlying catatonia as well as an in-depth understanding of (patho)physiologically-relevant mechanisms that are essential for advancing precision-medicine–informed treatment options for catatonia.

Suchtverhalten und riskanter Substanzkonsum sind nicht durch individuelle Faktoren wie Impulsivität oder Stresssensitivität gekennzeichnet, sondern es spielen dabei auch sozioaffektive Faktoren wie soziale Normen und Möglichkeiten sowie sozial Kontextfaktoren wie Stress in der Familie oder der Bezug zu Freunden und Gleichaltrigen. Die COVID-19 Pandemie hat nun durch den verhängten Lockdown, den limitierten Aktionsradius und die Einschränkung sozialer Begegnungen erhebliche soziale Veränderungen mit sich gebracht, die sich je nach individueller Lage und über alle Altersspannen hinweg erstreckt. Zuvor identifizierte normative und nicht-normative Risikoverhaltensweisen und -bedingungen für einen Substanzkonsum könnten sich somit ebenso verändert haben. Durch den Rückgriff auf bereits existierende längsschnittliche Kohorten (IMAGEN, ROLS, MARS) und querschnittlicher Datensätze, bei denen auch Informationen direkt in alltäglichen Situationen erhoben wurden (IMAC-Mind) sowie COVID-19 bezogene Erhebungen zu Gesundheit, sozialen Faktoren und Verhaltensweisen während des Lockdowns, werden wir multivariate Analysen durchführen, um die Stabilität von in früheren Studien identifizierten Maßen unter COVID-19 zu schätzen und zu sehne, wie sich diese über die Zeit hinweg nochmals verändern. Hierfür verwenden wir Daten zu Gehirnstruktur und -funktion, Sensor-basierte Verhaltensdaten in alltäglichen Situationen sowie Maße der Affektregulation („mindfulness“), die wir auch über verschiedenen Alterspannen hinweg, kreuzvalidieren. Faktoren, die zuvor als Schutzmaßnahmen klassifiziert wurden könnten sich abschwächen oder verstärken und andere Mechanismen und Prozesse könnten sich als zentral herausstellen. Dies könnte auch Unterschiede zwischen den Geschlechtern betreffen. Durch das aktuelle Projekt könnten wertvolle Einblick in die gesundheitsbezogenen Konsequenzen einer solchen Pandemie übe verschiedene Lebensphasen hinweg gewonnen werden.“

An objectively measured and evaluated biomarker used as an indicator for a pathogenic process or pharmacological response needs to achieve analytical and clinical validity. The latter depends on qualifying measures linking peripheral biomarkers with a biological process and clinical endpoints of schizophrenia. Thus, biomarker signatures identified in subprojects (SP) 1 and SP2 will be evaluated and compared to schizophrenia-specific mechanistic endpoints in patient-derived neurons. Schizophrenia is a neurodevelopmental disorder characterized by developmental deficits such as impaired neuronal differentiation, reduced synapse densities in selected brain areas and dysfunctional neuronal network activity. Since brain samples from patients are not accessible for mechanistic biomarker validation in vitro, we apply neurons differentiated from patient-derived induced pluripotent stem cells (iPSC) which faithfully represent the genetic background of individual patients. To this end, iPSC clones from patients with schizophrenia will be delivered by partners LMU and CIMH. Diagnostic and imaging data as well as blood samples of the corresponding patients are at hand and serve for sequencing blood transcriptomes and the establishment of multi-modal disease signatures in SP1 and SP2. For biomarker validation, those iPSC specimens will be selected out of the available ones which display the most similar disease signature as compared to signatures obtained of the large scale patient cohorts in SP1 and SP2.

Suchtverhalten und riskanter Substanzkonsum sind nicht durch individuelle Faktoren wie Impulsivität oder Stresssensitivität gekennzeichnet, sondern es spielen dabei auch sozioaffektive Faktoren wie soziale Normen und Möglichkeiten sowie sozial Kontextfaktoren wie Stress in der Familie oder der Bezug zu Freunden und Gleichaltrigen. Die COVID-19 Pandemie hat nun durch den verhängten Lockdown, den limitierten Aktionsradius und die Einschränkung sozialer Begegnungen erhebliche soziale Veränderungen mit sich gebracht, die sich je nach individueller Lage und über alle Altersspannen hinweg erstreckt. Zuvor identifizierte normative und nicht-normative Risikoverhaltensweisen und -bedingungen für einen Substanzkonsum könnten sich somit ebenso verändert haben. Durch den Rückgriff auf bereits existierende längsschnittliche Kohorten (IMAGEN, ROLS, MARS) und querschnittlicher Datensätze, bei denen auch Informationen direkt in alltäglichen Situationen erhoben wurden (IMAC-Mind) sowie COVID-19 bezogene Erhebungen zu Gesundheit, sozialen Faktoren und Verhaltensweisen während des Lockdowns, werden wir multivariate Analysen durchführen, um die Stabilität von in früheren Studien identifizierten Maßen unter COVID-19 zu schätzen und zu sehne, wie sich diese über die Zeit hinweg nochmals verändern. Hierfür verwenden wir Daten zu Gehirnstruktur und -funktion, Sensor-basierte Verhaltensdaten in alltäglichen Situationen sowie Maße der Affektregulation („mindfulness“), die wir auch über verschiedenen Alterspannen hinweg, kreuzvalidieren. Faktoren, die zuvor als Schutzmaßnahmen klassifiziert wurden könnten sich abschwächen oder verstärken und andere Mechanismen und Prozesse könnten sich als zentral herausstellen. Dies könnte auch Unterschiede zwischen den Geschlechtern betreffen. Durch das aktuelle Projekt könnten wertvolle Einblick in die gesundheitsbezogenen Konsequenzen einer solchen Pandemie übe verschiedene Lebensphasen hinweg gewonnen werden

Although there has been much progress in the understanding of phantom limb pain (PLP), we still do not know which factors are antecedents and which are consequences of the pain and how central, peripheral and psychological factors interact. This project seeks to determine the development of phantom limb pain in a longitudinal fashion and will examine how central and peripheral changes as well as psychological factors develop over time. In addition, the role of central nervous system excitability and plasticity and the influence of use-dependent plasticity and body perception will be examined. Further, we will examine how evoked phantom pain is represented in the brain. Finally, we will employ high field imaging, neurofeedback using real time functional magnetic resonance imaging (fMRI) and transcranial magnetic stimulation (TMS) to identify causal circuits for phantom pain.

Unser Projekt zielt darauf ab, rekurrente neuronale Netzwerk-Modelle der Verhaltensdynamik aus multimodalen (Mobile-Health) Daten auf personenspezifischer Ebene zu bestimmen. Dafür entwickeln wir zunächst Methoden, die uns erlauben, Daten mit unterschiedlichen Erhebungsraten und Verteilungsannahmen zu integrieren. Dieser Ansatz wird auf Daten aus den Projekten A01- A04 angewandt, um dynamische Übergänge zwischen dem Kontrollverlust und -wiedergewinn zu identifizieren, langfristige Verhaltenstrajektorien zu prädizieren und Subgruppen zu klassifizieren. Letztlich wollen wir diejenigen Faktoren und Mechanismen bestimmen, welche diesen Übergängen zugrunde liegen.

Bisher wurde bei Suchtpatienten die Abwertung künftiger vs. gegenwärtiger Belohnung aber nicht Bestrafung untersucht. Unsere Hypothese der verstärkten temporalen Abwertung negativer Konsequenzen durch Patienten mit AUD soll mit neu entwickelten Tests geprüft werden, die eine reliable quantitative Untersuchung der Abwertung künftiger aversiver Konsequenzen ermöglichen. Die beteiligten neurobiologischen Mechanismen sollen mittels fMRT beim Menschen und mittels Kalziumsignal-Mikroendoskopie bei Ratten erfasst werden. Mit Hilfe komputationaler Verfahren werden die Entscheidungsfindungsprozesse modelliert und die Abwertung aversiver Konsequenzen auf multiplen Analyseebenen formal parametrisiert. In Zukunft kann diese Information genutzt werden, um therapeutische Ansätze für die Stärkung der kognitiven Kontrolle zu entwickeln.

Linking the biomarkers of autism and data analysis projects, CIMH will be critically involved in biomarker discovery and validation. As core data acquisition site for the Longitudinal European Autism Project (LEAP), CIMH will reassess the local participants for the LEAP wave 3. CIMH will be responsible for the core analysis of the LEAP task-fMRI data and will be involved in the optimization of domain-specific (i.e. task-fMRI) analysis pipelines, along with the harmonization of the data to a common standard. Building upon these analyses, CIMH will contribute to the generation of normative models by analysing and providing phenotypes of brain function derived from task-fMRI. CIMH will also participate in the identification of stratification markers based on existing EU-AIMS and new LEAP data sets as well as by integrating data with other existing cohorts.

Die Prämenstruelle Dysphorische Störung (PMDS) nach DSM-5 ist gekennzeichnet durch emotionale, körperliche und verhaltensmäßige Veränderungen während der prämenstruellen Phase des Monatszyklus, die mit klinisch relevantem Leiden und/oder deutlicher Beeinträchtigung der psychosozialen Funktionsfähigkeit einhergehen. Mögliche Pathomechanismen der Störung sind bislang unzureichend geklärt, u.a. wird eine pathologische Dysregulation der endokrinologischen Stressachse diskutiert. In der ersten Förderphase (1.1.201-31.12.2018) verglichen wir im Rahmen einer Ambulanten Assessment (AA) Studie spontane Verläufe subjektiver und physiologischer Prozesse im Alltag über den Monatszyklus hinweg bei Frauen mit PMDS und gesunden Frauen. Die bislang erzielten Ergebnisse zeigen bei betroffenen Frauen deutliche zyklusbezogene Abweichungen bezüglich subjektivem Erleben, dem Zusammenspiel kognitiver und affektiver Prozesse im zeitlichen Verlauf sowie im Hinblick auf subjektive und physiologische Stressreaktivität im Alltag. In der zweiten Förderphase möchten wir an einer neuen Stichprobe von Frauen mit PMDS (n=65) und gesunden Frauen (n=65) a) gruppen- und zyklusspezifische Effekte induzierter Aufmerksamkeitsfokussierungen im Alltag (Rumination, Achtsamkeit) untersuchen. Zu diesem Zweck erfolgen AA-Messungen an 2*4 Tagen eines Monatszyklus (Follikelphase, späte Lutealphase). Wir erwarten hier differenzielle Effekte der beiden Induktionsmodi auf momentane Stimmung, Kognitionen und Cortisolausschüttung im Alltag, dies insbesondere bei Frauen mit PMDS in der Lutealphase. b) Im Rahmen eines Measurement Burst Designs soll in einem Follow-Up nach vier Monaten bei den Frauen mit PMDS ein wiederholtes AA über 2*4 Tage durchgeführt werden, das es erlaubt, neben der Prädiktion des klinischen Verlaufs der PMDS-Symptomatik durch die erfassten Alltagsmerkmale im AA (Niveau und und Variabilität von Stimmung und Kognitionen, Reaktivität auf differenzielle Induktionsmodi sowie Ausmaß subjektiver und physiologischer Stressreaktivität) diese sog. AA-Phänotypen selbst im Längsschnitt zu untersuchen und deren Zyklusabhängigkeit sowie potenzielle Einflussfaktoren auf unterschiedlichen Zeitebenen (momentane Ebene, Burst-Ebene, Personen-Ebene) zu bestimmen. Mit unserer AA-Studie und dem hier intendierten Measurement Burst Design wird ein in der Zyklusforschung völlig neuer Forschungsansatz realisiert. Aus den Ergebnissen der Studie lassen sich wichtige Erkenntnisse zu potenziellen stressbezogenen subjektiven und endokrinologischen Mechanismen bei der PMDS ableiten, für die in einem nächsten Schritt gezielt präventive und therapeutische Interventionen für betroffene Frauen abgeleitet werden können.

Our previous work suggested the amount of RSFC changes within DMN 24h postinfusion correlates with the increased Gln/Glu in pgACC at the same time in healthy controls. We assumed the ketamine-induced FC decrease within the DMN reflects the restoration of a connectivity pattern, associated with the antidepressant response. The increases Gln/Glu ratios was found in pgACC, known as a region displaying a deficit in these ratios in subjects with depression. Evidence from this two distinct modulate indicates the linkage between the metabolite change in the core region of DMN and the long-term functional network changes within DMN. Given the limitation of magnetic field strength of human scanner, a further confirmation at high field magnetic strength for rats is desired to investigate Gln/Glu ratio changes in the equivalent brain region with the ability to achieve reliable spectra quantification for Gln. We aim to validate that the relevant RSFC decreases after ketamine administration would mainly be seen in individuals who also show glutamatergic changes in pgACC and/or a relevant BDNF increase. Meanwhile, the FC reconfiguration within DMN and glutamatergic changes in pgACC at Day1 associates with the sustained ketamine response at Day22 in TRD patients. Additionally, Liston and colleagues (8) identified four discrete depression subtypes by distinct patterns of abnormal resting state brain connectivity. The subtype-specific differences further were used to predict individual response to antidepressant therapy. A recent prospective two-site study have confirmed the FC changes at 24 h post ketamine linked to treatment response (19). We aim to apply the same approach as Liston et al. to explore the subtype of TRD patients and further identify which patient subtype would benefit from ketamine administration most. Experiments about validation of neuroimaging markers responding to ketamine in TRD patients and CUMS rats contribute to WP2 (glutamatergic metabolites concentration by MRS and functional connectivity within default mode network by resting state BOLD fMRI in CUMS rats and TRD patients). Experiment with TRD patients will be performed in Tuebingen, while experiment with CUMS rats will be implemented in Mannheim

Ausgehend von einem schulbasierten Screening an 15.000 SchülerInnen zielt das Verbundprojekt Pro- HEAD auf die Förderung des Hilfesuchverhaltens und der Inanspruchnahme professioneller Hilfe von Kindern/Jugendlichen mit psychischen Problemen sowie auf die Prävention psychischer Erkrankungen in Risikopopulationen und die Stärkung der psychischen Gesundheit in gesunden Populationen ab. Der Standort Mannheim ist in das Zentralprojekt involviert und verantwortlich für die Durchführung von Teilprojekt 7. Das Zentralprojekt implementiert eine übergreifende Koordinationsstruktur, die die Rekrutierung und jährliche, schulbasierte Untersuchungen an allen Standorten sicherstellt sowie die Kooperation zwischen den Verbundpartnern regelt. Teilprojekt 7 erhebt gesundheitsökonomische Daten der Probanden aus den Pro-HEAD Teilprojekten 1,2,3,4 und 5 und analysiert diese in einer Serie von Kosten-, Kosteneffektivitäts- und sog. Kosten-Nutzwertanalysen.

ACE have enduring effects on human stress regulatory circuits and promotes alterations in stress sensitivity and emotion regulation in later life. The likelihood of the sensitized neural system to (de)compensate is thereby shaped by adverse and protective social influences in everyday life, but the examination is methodologically challenging. The planned doctoral projects will tackle this problem and interrogate data on prior ACE, alterations in stress sensitivity and emotion regulation and real-life social environmental exposures to identify the intermediate neural mechanisms

Die Kombination intensiver wiederholter längsschnittlicher Messungen von Alltagserleben (Bursts) auf der Mikroebene mit Hilfe des Ambulanten Assessments (AA) und krankheitsbezogener Merkmale auf der Makroebene im Rahmen von Längsschnittsstudien wird in jüngster Zeit als wichtiger innovativer Ansatz für die dynamische Modellierung psychischer Störungen betrachtet. Die Anwendung entsprechender Measurement Burst Designs für die Modellierung von Charakteristika von Krankheitsverläufen stellt dabei in der klinischen Forschung jedoch ein Novum dar. Dies soll in der vorliegenden Studie an Personen mit rezidivierender Depression (n=60), für die aus einer früheren Studie bereits zwei AA-Messphasen vorliegen, im Rahmen eines 5-Jahres Follow-UP Bursts realisiert werden. Mit dem geplanten Projekt sollen erstmals wichtige Erkenntnisse zur Stabilität und Veränderung von affektiven, kognitiven und psychoendokrinologischen Merkmalen und Prozessen auf der Mikroebene (AA-Phänotypen) und deren Einflussfaktoren auf unterschiedlichen Zeitebenen gewonnen und Beziehungen zwischen kurzfristigen und längerfristigen Prozessen im Krankheitsverlauf und darauf bezogene interindividuelle Unterschiede analysiert werden. Umgekehrt sollen entsprechende AA-Phänotypen auch in ihrer Funktion als Prädiktoren für den klinischen Krankheitsverlauf auf der Makroebene untersucht werden (Teilstudie 1). Zum anderen gewinnen Zusammenhänge von psychischen und physiologischen Prozessen im Alltag mit exekutiven Kontrollfunktionen und spontanen Gedanken im Resting State, beides erhoben in standardisierten Laborsituationen, im Kontext psychischer Störungen zunehmend an Bedeutung. Im Rahmen des geplanten Projekts werden Zusammenhänge zwischen Dimensionen von a) exekutiven Kontrollprozessen (updating, inhibiting, shifting) und b) spontanen Gedanken im Resting State, erfasst im Labor, mit momentanen kognitiven (Mindwandering, Rumination), affektiven und physiologischen Prozessen (Cortisolausschüttung) im Alltag bei Patienten mit rezidivierender Depression (n=60) und gesunden Kontrollen (n=60) untersucht. Über Mediationsmodelle sollen schließlich spezifische kognitive Pfade (momentane kognitive Prozesse) identifiziert werden, über die Labordimensionen exekutiver Kontrollprozesse und spontaner Gedanken im Resting State mit Stimmung und Cortisolaktivität im Alltag verknüpft sind (Teilstudie 2). Beide Teilstudien sind über Burst 3 für Teilstudie 1 miteinander verknüpft.

Ziel des Gesamtverbundes ist es, in einem translationalen interdisziplinären Verfahren die neurobiologischen Grundlagen des raschen Wechsels von einer depressiven in eine manische Phase bei der Bipolaren Störung (manisch-depressiven-Erkrankung) zu untersuchen, zum einen im Rattenmodell, zum anderen in bipolaren Patienten. Das deutsche Teilprojekt wird dabei einerseits an der Verhaltenscharakterisierung der beiden Rattenlinien unter Basalbedingungen und unter Stimulation mit Antidepressiva partizipieren, zum anderen mithilfe eines MRT-Tierscanners bildgebende Untersuchungen in Analogie zu den beim Menschen stattfindenden Untersuchungen durchführen. Der so genannte "Switch" in eine manische Phase wird häufig durch Antidepressiva induziert, welche zur Behandlung einer depressiven Episode notwendig sind. Nach gegenwärtigen Hypothesen ist dabei der Neurotransmitter Glutamat ursächlich beteiligt. Mithilfe von zwei transgenen Rattenmodellen für manieartiges Verhalten sollen unter Einsatz von molekularen, biochemischen, elektrophysiologischen, bildgebenden und verhaltensbiologischen Methoden Veränderungen der glutamatergen Neurotransmission in spezifischen Hirnarealen identifiziert werden. Anschließend soll im Tiermodell die Therapierbarkeit dieser Veränderungen getestet werden. Gleichzeitig wird die Übertragbarkeit der Befunde mittels struktureller und funktioneller kernspintechnologiebasierter bildgebender Verfahren auf Patienten mit einer bipolaren Störung untersucht werden. Ziel ist es, Biomarker zu identifizieren, die eine Vorhersage des Switchrisikos erlauben, und gegebenenfalls entsprechende prophylaktische Behandlungsmaßnahmen. Das Vorhaben dient zum einen wissenschaftlichen Zwecken, wie der Klärung der Pathophysiologie von bipolaren Störungen, hat aber auch eine klinische und wirtschaftliche Bedeutung durch die Testung der Wirksamkeit neuer Mittel zur Prophylaxe einer manischen Phase.

Describe forensic psychiatry services as they exist today in 2018 across the European Union. Identifying risk factors for violence in a unique international forensic sample. Testing for the very first time in a related EU sample two contrasting methods of violence risk assessment. Exploring what works for these often marginalized patients, their families and their carers, at an operational, clinical and ethical level.

We will conduct joint translational projects to test innovative interventions to (A) prevent conversion to schizophrenia in high-risk (HR) individuals, (B) enhance recovery in schizophrenia patients in the early phases of the illness, and (C) evaluate the outcome and efficacy of these interventions and implement them in clinical practice. (Aim A) For prevention of conversion in HR participants, we will conduct a randomized controlled trial (RCT) comparing two interventions with favorable risk-benefit ratios and clear translational rationale, a psychotherapy module aimed at improving social cognition, and a NMDA modulator/antioxidant (N-Acetyl Cysteine). (Aim B) To enhance recovery in patients after an acute episode, three harmonized RCTs will test the following add-on treatments: cannabidiol, mechanistically novel drug acting on the endocannabinoid system, actimetry-controlled physical exercise, and a psychotherapeutic intervention aiming at improving social cognition and social interaction. We will also perform a clinical experiment to test the hypothesis that transcranial direct current stimulation (tDCS) enhances the effects of cognitive training. (Aim C) We will evaluate treatment success for recovery, everyday function and stress reactivity, and quality of life. Using neuroimaging, we will examine neural systems related to gender and outcome. We provide costeffectiveness analyses both for experimental interventions and standardized inpatient treatment, and enhance transfer of successful results into practice.

Accurate perception and estimation of time is a crucial ability to many species, including humans. The very same action can often be either a success or a failure, given on whether it is executed at the right time – be it hitting a ball in a sports game or evading the paw of a deadly predator. Timing also plays an important role in communication, such as speech or music. On a more abstract level, the sense of time also helps to organize reality into past, present and future, which is a basis for planning ahead or remembering complex courses of events. Thus, the ability to tell time is required for almost everything we do, from simple perceptions and actions to complex cognitive functions. Distortion of time perception is also an important symptom of severe psychiatric diseases (Buhusi and Meck, 2005; Allman and Meck, 2012) such as Schizophrenia (affecting 1% of the German population during lifetime, causing 4.4 to 9.2 billion € cost or 2-4% of the annual total health and social budget, Gaebel and Wölwer, 2010) or Attention-Deficit Disorder (5% life time prevalence in Germany, 260 million € annual cost, Schlander, Trott and Schwarz, 2010). It has even been argued that the disorganization of time and the inability to accurately perceive its passage lies at the core of these diseases (Bonnot et al. 2011; Castellanos and Tannock, 2002; Toplak, Dockstader and Tannock, 2006). Recognizing the importance of time perception, researchers have conducted a wealth of experimental and theoretical studies to many of its aspects, including the anatomical location of time perception within the nervous system (Allman et al., 2014), its electrophysiological correlates (Matell et al., 2014), psychophysical properties in rodents, monkeys and man (Lejeune and Wearden, 2006; Wearden and Lejeune, 2008), modulation of time perception by drugs and diseases (Buhusi and Meck, 2005) and theoretical models of neural timing circuits (Buonomano and Karmarkar, 2002; Hass and Herrmann, 2012; Hass and Durstewitz, 2014). A recurrent finding in all these lines of research is the involvement of fronto-striatal circuits (Lewis and Miall, 2006) and their modulation by dopamine (Buhusi and Meck, 2004), which is also believed to be centrally involved in the distortions of time perception in psychiatric diseases (Allman and Meck, 2012). Despite substantial progress in all of these areas, there is currently no consensus about the mechanisms of time perception and the nature of its dopaminergic modulation. This is partly due to an insufficient integration of results from all the different levels of investigation. The present Project has the overall objective to obtain such an integrated understanding, based on a combination of computational modelling, in vivo electrophysiology, psychophysics and pharmacology in rats performing time perception tasks, with a focus on the prefrontal cortex and the striatum. In the following, we elaborate on the current state of the art in each of the fields mentioned above, including our own contributions, and point out major open issues which we intend to address in the current project. We restrict ourselves to intervals in the range of hundreds of milliseconds to several seconds, which are most important for motion, communication and cognition (Buonomano and Karmarkar, 2002).

Depression has become the second leading cause of illness-induced disability with 300 million people affected. Suicide due to depression is the second leading cause of death in 15-29-year-olds. Chronic stress exposure greatly raises depression risk. However, there is a degree of inter-individual variation in the way people respond to severe stress, with a spectrum ranging from vulnerability to resilience. Since no current antidepressant is effective for more than 50% of patients, a new frontier in psychiatry could be an induction of natural mechanisms of resilience to treat depression. Our aim is to understand the phenomenon of stress resilience in currently non-explored longitudinal perspective, i.e. to study brain before and after stress in order to separate trait and state-dependent markers of resilience and susceptibility, and also to separate maladaptive from pro-adaptive stress response. The understanding of what makes individuals more resistant to the deleterious effects of stress could suggest new path for the development of treatments. Once we know the key regions and projections discerning resilience and susceptibility, we aim to chemogenetically excite/inhibit these brain projections to find out whether it induces stress resilience in stress-susceptible rats, and vice versa. We will perform a longitudinal study using chronic mild stress model, one of the most realistic and extensively validated animal models of depression, and will use high-field functional magnetic resonance imaging (fMRI) to identify: (1) brain imaging endophenotypes of predisposition to resilience and susceptibility, i.e. trait markers (stress-free environment), (2) state-dependent endophenotypes of resilience and susceptibility (post-stress). Next, we will use a cutting-edge combination of high-field fMRI and a recently developed Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs (DREADD) technique, to experimentally probe the effects of focal modulation of key regions and projections discerning resilience and susceptibility, in order to find out whether this manipulation would result in imaging endophenotype and behavior characteristic for stress resilience in stress-susceptible rats, and vice versa. Depression ist die zweithäufigste Ursache für krankheitsbedingte Behinderungen mit ca. 300 Millionen betroffenen Menschen weltweit. Die zweithäufigste Todesursache bei 15-29-Jährigen ist Suizid aufgrund von Depressionen. Eine chronische Belastung durch erhöht das Depressionsrisiko erheblich. Es gibt jedoch ein gewisses Maß an interindividuellen Schwankungen in der Art und Weise, wie Menschen auf schweren Stress reagieren, wobei das Spektrum von Anfälligkeit (Suszeptibilität) bis Belastbarkeit (Resilienz) reicht. Da mehr als 50% der Patienten nicht auf medikamentöse Therapien ansprechen, könnte die Induktion natürlicher Resilienzmechanismen zur Behandlung von Depressionen ein echter therapeutischer Fortschritt in der Psychiatrie sein. Unser Ziel ist es, das Phänomen der Stressresilienz auch longitudinal zu verstehen, d.h. das Gehirn vor und nach Stress zu untersuchen, um merkmals- und zustandsabhängige Marker von Resilienz und Suszeptibilität zu trennen und maladaptive, sowie adaptive Stress-Reaktionen zu erkennen. Das Verständnis dessen, was Individuen gegenüber den schädlichen Auswirkungen von Stress resistenter macht, könnte einen neuen Weg für die Entwicklung von Behandlungen vorschlagen. Sobald wir die Schlüsselregionen und -projektionen kennen, die in Resilienz- und Suszeptibilitätsprozesse involviert sind, wollen wir diese Gehirnprojektionen chemogenetisch anregen / hemmen, um herauszufinden, ob sie Stressresilienz bei Stress-empfindlichen Ratten induzieren und umgekehrt. Geplant ist eine longitudinale Studie mit einem chronisch-milden Stressmodell, welches als Tiermodelle der Depression umfassend validiert ist. Mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) an einem Hochfeldtomographen wollen wir Folgendes identifizieren: (1) bildgebende Endophänotypen des Gehirns zur Prädisposition Resilienz und Suszeptibilität, d.h. Merkmalsmarker (stressfreie Umgebung), (2) zustandsabhängige Endophänotypen von Resilienz und Suszeptibilität (post-Stress). Als nächstes werden wir eine hochmoderne Kombination aus Hochfeld-fMRT und einer kürzlich entwickelten Designerrezeptoren (DREADD) Technik verwenden, um die Effekte einer fokalen und spezifischen Modulation von Schlüsselregionen und Projektionen, die Stress-Resilienz bzw. -Anfälligkeit abbilden, experimentell zu untersuchen und um herauszufinden, ob diese gezielten Manipulationen zu einem bildgebenden Endophänotyp und Verhaltensänderungen führen, die für Stressresistenz bei Stress - empfindlichen Ratten charakteristisch ist.

Die Prämenstruelle Dysphorische Störung (PMDS) ist gekennzeichnet durch emotionale, körperliche und verhaltensmäßige Veränderungen während der prämenstruellen Phase des Monatszyklus, die mit klinisch relevantem Leiden und deutlicher Beeinträchtigung der psychosozialen Funktionsfähigkeit einhergehen. In DSM-5 wurde die PMDS als eigenständige Störungsdiagnose in das Kapitel Depressive Störungen aufgenommen. Mögliche Pathomechanismen der Störung sind bislang nur unzureichend untersucht, u.a. wird eine pathologische Dysregulation der endokrinologischen Stressachse diskutiert. Studien zu möglicherweise mit der Störung assoziierten psychologischen Faktoren fehlen derzeit, die hohe Komorbidität der PMDS mit affektiven und Angststörungen legt jedoch nahe, das Augenmerk auf potenzielle transdiagnostische Mechanismen zu legen, die diesen Störungen gemeinsam ist. Ziel der geplanten Studie ist es, den Verlauf von Stimmung, Grübeln und Stresshormonausschüttung im Alltag von Frauen mit (n=65) und ohne (n=65) PMDS über den Menstruationszyklus hinweg im Rahmen einer Ambulanten Assessmentstudie mit elektronischen Tagebüchern (Smartphones) zu vergleichen. Wir erwarten bei Frauen mit PMDS gegenüber Frauen ohne PMDS prämenstruell eine Verstärkung von negativem Affekt und Grübeln, eine Verringerung positiven Affekts und eine niedrigere basale Cortisolausschüttung im Alltag. Weiterhin erwarten wir für Frauen mit PMDS eine erhöhte subjektive und verminderte endokrinologische Reaktivität in Reaktion auf Alltagsstressoren in Abhängigkeit von der Zyklusphase. Zudem nehmen wir an, dass habituelles Grübeln und habituelle Achtsamkeit den Zusammenhang zwischen Menstruationszyklus und momentaner Stimmung, momentanen Kognitionen und subjektiver sowie endokrinologischer Stressaktivität in beiden Gruppen moderieren. Schließlich möchten wir untersuchen, ob das Ausmaß zyklusassoziierter Veränderungen in emotionalen, kognitiven und endokrinologischen Parametern einen Prädiktionswert für den psychischen Symptomverlauf im Sechs-Monats-Zeitraum aufweist. Letzterer Aspekt zielt auf die Identifizierung von Mikroprozessen im Alltag im Sinne sogenannter „experience sampling“- Phänotypen, für die wir prüfen möchten, ob sie über die klassische Psychodiagnostik hinaus für den klinischen Verlauf von PMDS- und assoziierten Depressions- und Angstsymptomen prädiktiv sind. Mit der geplanten Ambulatorischen Assessmentstudie kann ein in der Zyklusforschung neuer Forschungsansatz realisiert werden, der die Untersuchung von Effekten zeitabhängiger Variablen (Zyklusphase, Alltagsstressoren) und zeitunabhängiger individueller Differenzvariablen (z.B. PMDD-Diagnose, Persönlichkeitsvariablen) auf Stimmung, Kognitionen und Cortisolausschüttung im Alltag ermöglicht. Aus den Ergebnissen dieser Studie lassen sich wichtige Hinweise auf potenzielle stressbezogene subjektive und endokrinologische Mechanismen bei der PMDS ableiten, für die in einem nächsten Schritt gezielt präventive und/oder therapeutische Interventionen für betroffene Frauen überprüft werden können.

At the beginning of the 20th century, many authors proposed that a considerable number of schizophrenia patients experience genuine motor abnormalities. Recent evidence suggests that the association between psychotic symptoms and motor abnormalities in schizophrenia reflects neuronal dysfunction in the cortico-cerebellar-thalamo-cortical circuit (CCTCC) as conceptualized in the model of “cognitive dysmetria”. If this dysfunction develops earlier than prodromal symptoms of the disorder, it might give rise to subtle motor abnormalities. In this context, subtle motor deficits have been suggested to be an external marker of underlying neuronal dysfunction that is linked with an elevated risk for developing schizophrenia. Neurological soft signs (NSS) are frequently found in psychiatric disorders of significant neurodevelopmental origin, e.g. in patients with schizophrenia, borderline and autism. Previous neuroimaging studies in patients with schizophrenia have shown that NSS are associated with abnormal cortical and subcortical structure and function. Yet, it still remains unclear whether these findings are associated with neuropathological processes underlying the disease or if they are confounded by antipsychotic treatment. Some of these issues could be addressed in individuals at clinical ultra-high risk (UHR) for developing psychosis or healthy individuals. Given that NSS are present in schizophrenia patients, UHR individuals and healthy individuals, they might suggest a neurodevelopmental signature of CCTCC dysfunction, probably as a continuum between health and disease. This project will test several important and innovative hypotheses while focusing on three study samples. So far, there has been no previous research combining this diverse set of novel neuroimaging methods with advanced data analysis techniques in the context of NSS. This project will add significantly to the previous evidence in this area by focusing on contributions of structural and functional connectivity (e.g. alterations of white matter tracts and aberrant neural activity in the CCTCC) to NSS expression in three study groups. Furthermore, we seek to combine dMRI and fMRI to examine whether regions with altered patterns of white matter connectivity correspond to areas of aberrant functional connectivity. This approach will provide substantial information on a “motor phenotype” within the schizophrenia spectrum in terms of behaviour, brain structure and brain function. To conclude, following a dimensional and multimodal approach we argue that there are distinct structural and functional correlates of NSS that, if precisely defined in terms of their clinical associations, have potential for use early in the stratification of patients presenting with psychotic disorders. Finally, we expect that the results from this project will provide an important data-based framework for future longitudinal studies on NSS within the schizophrenia spectrum and beyond.

Projektziel ist eine die Überprüfung eines Modells zur effektiveren Gesundheitsversorgung von jugendlichen und erwachsenen Flüchtlingen mit affektiven Störungen. Die zentrale Forschungsfrage lautet, ob sich mithilfe einer zielgruppenadaptierten, kultursensiblen Diagnostik, Indikationsstellung und Therapie innerhalb gestuften und partizipativen Versorgungsmodells (Stepped and Collaborative Care Modell, SCCM) die Versorgung dieser Patientengruppe effektiver gestalten lässt. Gleichermaßen soll überprüft werden, ob dieses Versorgungsmodell geeignet ist Menschen außerhalb von psychiatrischen Ambulanzen kosteneffektiver zu versorgen. Dabei ist die primäre Arbeitshypothese, dass das vorgeschlagene Versorgungsmodell im Vergleich zur Routineversorgung eine erhöhte Effektivität aufweist. Als Sekundärhypothese wird angenommen, dass das Versorgungsmodell in weiteren Effektivitätsparametern (Response, Remission, Lebensqualität) sowie hinsichtlich der Effizienz (direkte und indirekte Kosten, Kosten-Nutzwert-Relation, Kosten-Effektivitäts-Relation) überlegen ist. Explorativ sollen die aktiv gewonnenen Patientendaten dazu verwendet werden an fünf bundesdeutschen Standorten mit unterschiedlichen Versorgungssituationen Inzidenz und Prävalenz von psychischen Erkrankungen bei geflüchteten Jugendlichen und Erwachsenen zu erfassen

Depression is a common psychiatric illness affecting up to 17% of the Western population and estimated to be the most prominent cause of disability world-wide by 2020 [1]. About 15% of patients suffering from major depression do not respond to any antidepressant medications or to any other approved procedure. Thus, new treatment options for therapy resistant depression (TRD) are urgently needed. A better understanding of the underlying brain circuits of depression has led to the use of deep brain stimulation (DBS) to treat TRD, but optimal target(s) remain unclear [2]. The monoamine-deficiency hypothesis postulates a deficiency in serotonin or norepinephrine neurotransmission in the brain as a major pathomechanism underlying the disorder. There is, however, a growing body of evidence implicating a role for the glutamatergic system as well [3; 4]. Recently the lateral habenula (LHb) – as a central glutamatergic structure - was reported to mediate depressive-like behavior in rodents, to encode negative motivational value associated with primary punishment in humans and to reveal a new successful target for DBS for patients with therapy-refractory depression [5-9]. Abnormal function of the lateral habenula has been directly linked with major depression [10; 11]. We now aim to express genetically engineered receptors in neuronal cells of the lateral habenula. These receptors can exclusively be activated by a specific designer drug that does not activate endogenous receptors, but will up or downregulate habenula function when the designer drug is applied. Therefore, we will pharmacogenetically upregulate habenula activity to observe both, consecutive changes of depression related neurocircuitries by resting-state functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) [12-14] and concomitant behavioral changes regarding depressive-like behavior [15-17]. This proposed project aims to establish Designer Receptor Exclusively Activated by Designer Drugs (DREADD) of the lateral habenula in rodents as a new experimental treatment strategy. DREADD is a new genetic tool (also called “chemogenetics” or “pharmacogenetics”) to diminish the activity (or to cause burst firing) of genetically defined neurons. For example, the hM4Di-DREADD (a modified Gi-coupled human M4 muscarinic receptor) is activated by the otherwise inert drug-like small molecule clozapine-N-oxide (CNO), resulting in activation of G protein inwardly rectifying potassium channels, hyperpolarizing the cell and attenuating neuronal activity. In contrast, Gq-DREADD = hM3Dq activates another G-Protein cascade and triggers burst firing. In particular, this project would provide to the best of our knowledge the first combination of DREADD with functional connectivity fMRI to identify specifically induced changes of the affected habenular neurocircuitry. Further, for the identification of changes of depression associated neurocircuitry DREADD might be superior to optogenetics-assisted fMRI since it acts more physiological (by receptor activation) and omits imaging artifacts introduced through insertion of fiber optics in the brain for optogenetics [18]. In analogy to the successful implementation of electrical deep brain stimulation in Parkinson's disease (PD) [19], DREADDing may potentially serve as an alternative future treatment option other than cell replacement therapy for restoring neuronal populations and even deep brain stimulation (DBS) in PD. As a clear and fundamentally new future perspective, DREADD might enable novel treatment strategies of drug resistant depression beyond electric deep brain stimulation, since specific designer drugs have regional and functional specificity and may thus be highly effective with a desirable side effect profile. In other words, we propose a key experiment to show that DREADD could be the future alternative to deep brain stimulation (DBS). Resting state functional connectivity fMRI has been extensively established at our high field animal scanner [20]. After setting up resting state fMRI per se at our 9.4T small animal scanner [21; 22], we did first pharmacological functional connectivity fMRI projects with haloperidol [12] and ketamine challenges [14]. We performed translational functional connectivity fMRI studies to compare effects with clinical trials [23] and used graph theory analyses for translational studies as well [24].

The research goals of SP11 are to study the electrophysiological properties of m/hiPSCs deriving from SP3, to compare local field potentials (LFPs) and multiple single-units in alcohol addicted rats from SP5 (same limitations as in SP7 therefore animals from the “post-dependent model”7, and to validate the neurochemical prediction from SP8 via in vivo microdialysis. Major progress has been made in in vivo tetrode recordings and we have examined the effect of acute alcohol treatment in the medial prefrontal cortex. Most importantly, we have validated by in vivo microdialysis the in silcio prediction made in SP8 by demonstrating a hyper-dopaminergic state in protracted abstinence (Hirth et al., 2015).

WP1 Neural correlates of aggression – human studies WP1 evaluates the neural substrates of impulsive and instrumental aggression by identifying neural, neurocognitive and biomarker mechanisms underlying aggressive/antisocial behaviour in high-risk children and adolescents (subjects with ADHD). Furthermore, a new sample of children with Conduct Disorder (CD), as well as of adolescents with CD is collected. In addition, this WP measures cognitive, physiological and motor components of empathy in children and adolescents with CD and examines whether different empathy components are differentially affected across the various aggression subtypes. Finally, WP1 integrates the findings of the different tasks and examines the common (cross-disorder) and the disorder-specific correlates of the aggressive/antisocial behaviour.

Psychotische Störungen gehören zu den führenden Ursachen für den Verlust an gesunder Lebenszeit, Arbeitsunfähigkeit und Frühberentung. Die derzeitige Diagnostik basiert auf Symptom-Verlaufskriterien geringer biologischer Valididät, was die evidenzbasierte Auswahl geeigneter Therapieoptionen erheblich erschwert. Eine Vielzahl von Studien zeigt entsprechend, dass die Gruppe der Psychosen ätiologisch heterogen ist, und zwischen Schizophrenie und der bipolaren Störung erhebliche Überschneidungen genetischer, molekularer oder bildgebender Faktoren aufweist. Da es sich um hochgradig heritable Gehirnerkrankungen handelt, sollte sich aus genom-weiten genetischen Daten in Kombination mit einer Charakterisierung der Hirnfunktion und Struktur eine verbesserte, biologisch basierte und therapierelevante Taxonomie dieser Erkrankungsgruppe entwickeln lassen. Hierzu werden in diesem Vorhaben neue multivariate statistische Verfahren entwickelt und eingesetzt, um diagnose-übergreifende Untergruppen psychotischer Patienten mit Hilfe polygener genetischer Signaturen zu identifizieren und deren neurobiologische Grundlagen auf der Systemebene durch multimodale Bildgebung zu untersuchen.

Selbstkontrolle ist eine basale menschliche Fähigkeit, die unter Alkoholeinfluss oder bei aggressivem Verhalten stark beeinträchtigt sein kann. Leichtsinniges Verhalten unter Alkoholeinfluss und aggressive Impulstaten können persönliches Leid und hohe gesellschaftliche Kosten nach sich ziehen. Kontrollverlust über das eigene Verhalten wird mit einem Ungleichgewicht zwischen präfrontal-limbischen Kontroll- und Emotionsnetzwerken sowie einer veränderten Belohnungsverarbeitung in Zusammenhang gebracht. Neben veränderten neuronalen Prozessen spielen bei erhöhtem Alkoholkonsum und aggressivem Verhalten auch genetische Prädispositionen sowie ungünstige Umweltfaktoren (z.B., sozialer Druck) eine Rolle. In dem vorliegenden Projekt zu „neurogenetischen Mechanismen und Umweltinteraktionen bei Störungen der Selbstkontrolle“ werden innovative experimentelle Methoden eingesetzt, um die Neuro-Gen-Umwelt Ebenen zu verknüpfen. Der Fokus liegt auf funktionellen neuronalen Markern emotionaler Reaktivität und inhibitorischer Kontrolle, die bei Störungen der Selbstkontrolle beeinträchtigt sind, sowie auf funktioneller „resting-state“ Konnektivität. Diese neuronalen Prozesse werden mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) in Menschen mit klinisch ausgeprägter reaktiver Aggressivität am Beispiel der „intermittierenden explosiblen Störung“ und in Gesunden mit und ohne genetische Risikovarianten gemessen. Der Einfluss von Gen-Umweltfaktoren auf neuronale Prozesse wird mittels Geno-typisierung von Risikopolymorphismen aggressiven Verhaltens und der Messung von Umweltfaktoren im tatsächlichen Lebensumfeld von Menschen mit Smartphone-basiertem „ecological momentary assessment“ (EMA) untersucht. Die Erforschung von Wechselwirkungen zwischen neuronalen Prozessen, genetischen Prädispositionen und ungünstigen Umweltfaktoren hat zum Ziel, funktionelle Bereiche für neue effiziente Präventions- und Therapieansätze zur Reduktion klinisch aggressiven Verhaltens und exzessiven Alkoholkonsums zu identifizieren.

Das Projekt untersuchte in der 1. Förderphase (2010-2013) funktionelle Konnektivität unter und neuronale Korrelate von induzierten Aufmerksamkeitsfoki (Rumination, Achtsamkeit) mit fMRT und Auswirkungen spontaner und induzierter Aufmerksamkeitsfoki auf emotionale, kognitive und endokrinologische Prozesse im Alltag bei remittiert depressiven Patienten (≥2 Episoden) und Kontrollen. Die Ergebnisse beider Messebenen (fMRT, Ambulantes Assessment) werden zusammengeführt und ihr Prädiktionswert für den Symptomverlauf wird untersucht. Durch die Integration beider Forschungszugänge verfolgt unser Projekt einen bis dato völlig neuen Ansatz im Bereich der Ruminationsforschung. In der 2. Förderphase (2014-2016) möchten wir die bislang identifizierten AA- und fMRT-basierten Prädiktoren hinsichtlich ihrer Vorhersagekraft für den längerfristigen Symptomverlauf der Patienten untersuchen und Interventionseffekte eines achtsamkeitsbasierten Aufmerksamkeitstrainings auf neuronale und alltagsbezogene Parameter an einer neuen Patientenstichprobe überprüfen. Teilstudie 1 intendiert ein abschließendes Drei-Jahres-Follow-Up der in Studienphase 1 untersuchten remittiert Depressiven. Dies erlaubt, prädiktive Effekte der im AA und fMRT identifizierten depressionstypischen Auffälligkeiten über einen ausreichenden Zeitraum zu untersuchen, um damit auch deren Funktion als Rückfallprädiktoren identifizieren zu können. Wir nehmen an, dass höhere Alltagsrumination, schlechtere Alltagsstimmung und eingeschränkte Cortisolreagibilität gegenüber subjektivem Erleben mit schlechterem Symptomverlauf assoziiert sind. Zudem erwarten wir, dass die bei den Patienten identifizierte verstärkte funktionelle Konnektivität innerhalb des Default Mode Netzwerks (DMN) einen ungünstigeren Symptomverlauf vorhersagt, und dass der Zusammenhang zwischen Grad der funktionellen Konnektivität und Symptomverlauf durch das Ausmaß der Alltagsrumination mediiert wird. Teilstudie 2 möchte im Rahmen einer randomisierten experimentellen Interventionsstudie an einer neuen Stichprobe remittiert Depressiver Effekte eines vierwöchigen achtsamkeitsbasierten Aufmerksamkeitstrainings gegenüber einem strukturierten Entspannungstraining (Progressive Muskelentspannung) auf die Veränderung funktioneller Konnektivität des DMN unter negativer Stimmungsinduktion und Rumination (fMRT), auf Rumination, emotionale Prozesse und Cortisolaktivität im Alltag sowie auf die Spezifität des autobiographischen Gedächtnisses und habituelle Achtsamkeit untersuchen.

Neuropsychiatrische Erkrankungen sind in den letzten Jahren immer mehr in den Fokus der gesamtgesellschaftlichen Wahrnehmung getreten. Sie sind eine Hauptursache für verlorene gesunde Lebenszeit der alternden (Demenzen), aber gerade auch der in Ausbildung und Arbeit befindlichen Bevölkerung (z.B. Depressionen, inzwischen eine Hauptursache für Krankschreibungen und Frühberentungen). Im Gegensatz zu onkologischen Fragestellungen (Krebs oder kein Krebs) sind die Übergänge zwischen pathologischer und nicht pathologischer Situation bei den genannten neuropsychiatrischen Fragestellungen oft fließend. Häufig ist es auch schwierig, Ursache und Wirkung neuropsychiatrischer Erkrankungen zu differenzieren: Als Alois Alzheimer beispielsweise die nach ihm benannte Demenz näher untersuchte, fand er nach dem Tod seiner ersten Patientin, Auguste Deter, in ihrem Hirn Ablagerungen, sogenannte Plaques, die er für die Ursache der Erkrankung hielt. Heute wissen wir durch modernste diagnostische Verfahren, dass das Auftreten dieser Alzheimer-Plaques keineswegs ein sicheres Zeichen dafür ist, dass ein Mensch an einer Alzheimer-Demenz leiden muss. Umgekehrt konnte durch Auflösen dieser Plaques durch spezielle therapeutische Verfahren die Erkrankung auch nicht geheilt werden. Dies sind nur zwei Beispiele dafür, dass Ursachen neuropsychiatrischer Erkrankungen oder die Prävalenz dafür sehr häufig nur schwer zu ergründen sind. Das Zentralinstitut für seelische Gesundheit widmet sich genau diesen Fragestellungen. In den letzten beiden Dekaden haben zunehmend Verfahren der funktionellen und biochemischen Bildgebung entscheidend zur Aufklärung der Entstehung psychiatrischer Erkrankungen beigetragen. Durch funktionelle Bildgebung kann die psychiatrische und 2 psychologische Therapieforschung wesentliche Aspekte von Erkrankungen auf neuronaler Ebene isolieren. Funktionelle Marker können Störungen der Informationsverarbeitung auf der neuronalen Ebene oft schon dann unterscheiden, wenn sich diese Prozesse auf der Verhaltensebene noch nicht oder nicht mehr differenzieren lassen. Diese Marker können dabei mit modernen algorithmischen Verfahren (insbesondere machine learning und deep learning-Methoden) auf ihre Nützlichkeit für die Therapieforschung hin überprüft und anschließend angewendet werden. Gerade bei neuen Behandlungen können so spezifische Wirkungen in den betroffenen Gehirnsystemen auch auf molekularer Ebene quantifiziert und damit charakterisiert werden. Dies ermöglicht Aussagen für die personalisierte Medizin, die in diesem Bereich besonders dringlich ist. Keine andere Technologie ermöglicht außerdem die direkte Übertragung von relevanten und erfolgversprechenden Ergebnissen vom Tier auf den Menschen in diesem hohen Maße. Zur Umsetzung dieses Forschungsansatzes hat der Wissenschaftsrat am ZI das Zentrum für Innovative Psychiatrie- und Psychotherapieforschung (ZIPP) zur Förderung bewilligt, das gegenwärtig auf dem Gelände des ZI errichtet wird. Die übergreifende Aufgabe des ZIPP ist die Umsetzung eines neurobiologisch fundierten Therapieforschungskonzepts durch Identifizierung, Etablierung und Personalisierung psychotherapeutischer und pharmakologischer Wirkmechanismen für psychische Störungen. Dazu werden experimentell-medizinische und mechanistisch-neurowissenschaftliche Forschung verknüpft. Eine interdisziplinäre Kombination von Biomarker- und Bildgebungsforschung mit experimenteller Psychopharmaka- und Psychotherapieforschung und modernster algorithmischer Auswerteverfahren zielt ferner auf Erforschung und Charakterisierung von Erkrankungen für eine maßgeschneiderte Behandlung psychiatrischer Patienten. Entscheidend für den Erfolg ist es, die sensitivsten Bildgebungsmodalitäten zur Verfügung zu haben, die funktionelle pathologische Veränderungen möglichst frühzeitig darstellen können, und sie mit modernsten Methoden der Informationsverarbeitung auszuwerten und schließlich therapieren zu können.

Mental disorders are leading causes of disability, absence from work and premature retirement in Europe. While magnetic resonance imaging (MRI) facilities are broadly available and a vast research literature exists, few neuroimaging applications have reached clinical practice in psychiatry. A major problem is that mental illnesses are currently diagnosed as discrete entities defined clinically. Instead, recent results show that mental disorders are best understood as quantitative alterations in neural systems relevant across traditional diagnostic boundaries that reflect individual, genetic and environmental risk factors. In the IMAGEMEND consortium, we aim to discover these systems to identify the patient characteristics most relevant for treatment, derive biomarkers and decision rules from this systems-level dimensional account, and systematically validate biomarker panels in patient, high-risk and epidemiological samples to produce automated imaging-based diagnostic and predictive tests tailored for wide distribution throughout Europe in standard clinical settings. Focusing on schizophrenia, bipolar disorder and attention deficit-hyperactivity disorder, we have assembled one of Europe’s largest datasets combining neuroimaging, genetic, environmental, cognitive and clinical information on approximately 13.000 participants, and have recruited international replication datasets of more than 30.000 people. This unique resource will be processed using a new generation of multivariate statistical analysis tools to optimize existing imaging technology for the benefit of patients. We will also develop new imaging technology to enable the direct imaging-based therapeutic modification of neural circuits through rapid real-time MRI. Our deliverables will promote personalized treatment through more accurate patient stratification, allow diagnoses at the pre-symptomatic stage for early intervention and prevention, and improve prediction of treatment response and disease progression.

Aggression und Gewalt von Patienten sind in der Psychiatrie häufig zu beobachtende Phänomene. Die negativen Auswirkungen sind für alle Beteiligten (Mitarbeiter, Patienten, Einrichtungen, Krankenversicherung) deutlich zu spüren. Zur Eindämmung von Gewalt und Aggression gegen sich oder andere wird häufig auf die Anwendung von Zwangsmaßnahmen zurückgegriffen, oftmals auch gegen den ausdrücklichen Willen der Patienten. Zuletzt wurden Zwangsmaßnahmen von der UN-Behindertenrechtskonvention scharf angegriffen und mehr Patientenautonomie gefordert. Mit der Stärkung der Patientenrechte durch gesetzliche Beschlüsse und richterliche Urteile ist ein Umdenken in der Psychiatrie erforderlich geworden. Zwangsmaßnahmen sind derzeit in Deutschland weitestgehend einzuschränken, Zwangsbehandlungen gar richterlich zu genehmigen (Dreßing & Zink, 2014). Es müssen erst alle anderen milderen Maßnahmen ausgeschöpft werden, um ärztlich/pflegerisches Handeln mit der Autonomie der Patienten zu vereinbaren. Dazu werden vor allem Deeskalationstrainings gefordert (Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN), 2009b). Dennoch gehören Zwangsmaßnahmen nach wie vor zum Versorgungsalltag in der stationären Psychiatrie (Steinert, Schmid, & Arbeitskreis zur Prävention von Gewalt und Zwang, 2014). Vor diesem Hintergrund wurde ein multimodales Deeskalationsmanagement OUTCOME von den Pflegedienstleitungen des Zentralinstituts für Seelische Gesundheit (ZI) und des Zentrums für Psychiatrie (ZfP) Weinsberg entwickelt, welches einen ganzheitlichen, auf den Patienten fokussierten Ansatz verfolgt. Das Deeskalationsmanagement „OUTCOME“ soll in zwei psychiatrischen Kliniken auf beschützenden Stationen eingeführt und dessen Wirksamkeit geprüft werden. Dabei werden auf Stationsebene folgende Parameter überprüft: die Auftretenshäufigkeit schwerer Eskalationen und die Dauer von Patienten pro Zwangsmaßnahme in Stunden. Zusätzlich werden auf der Ebene der Stationsmitarbeiter das Ausmaß negativer Auswirkungen von Aggressionen, die Einstellung zur Anwendung von Zwangsmaßnahmen und die Sicherheit im Umgang mit Aggression und Gewalt gemessen.

A long-standing behavioral, pharmacological, and electrophysiological literature relates dopamine (DA) to reinforcement learning and reward prediction. In particular the phasic firing of DA midbrain neurons has been interpreted as an important learning signal that may drive adaptive processes in DA-innervated target regions. These processes are also thought to be of major clinical relevance in addiction, posttraumatic stress and anxiety disorders. One of the major DA target areas is the medial prefrontal cortex (mPFC) which itself has been implicated in associative rule learning and extinction. DA is known to modulate long-term-potentiation and -depression in the mPFC, but only very few studies so far have dealt with DA-modulation of spike-timing-dependent plasticity (STDP), a relatively recent phenomenon of particular relevance to associative learning theories. While previous studies were mainly performed in juvenile animals and with tonic pharmacological stimulation of DA receptors, here we aim to investigate DA-modulation of STDP at prefrontal cortico-cortical connections between pyramidal cells and interneurons in adult preparations in vitro. To overcome previous limitations in selectively and phasically stimulating DA fibers into the mPFC, optogenetic tools will be used. The putative role of the recently discovered parallel or co-release of glutamate from VTA neurons will be studied as well. The experimental findings will be translated into a formal STDP rule which will be further explored in biophysical neural network simulations for its role in mPFC-mediated associative and extinction learning. Computational predictions will be fed back into experimental design. Thus, by combining slice-electrophysiological, optogenetic, and neuro-computational methods we aim to gain deeper insights into the role of phasic DA signals in regulating synaptic plasticity, associative and extinction learning.

Stress and glucocorticoid receptors (GR) are important for the pathophysiology of mental disorders, e.g. depression, anxiety and post-traumatic stress disorder (PTSD). The exact role of GR, apart from control of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA axis), however, is rather unclear. Using transgenic reporter mice with an inducible GR response element, generated in the current funding period, we plan to identify, where and when in the brain, stress activates GR mediated transcription, both in physiology and in models for psychiatric disorders. Hereby we will use our established models of acute and chronic (mild) stress, learned helplessness and long-term contextual/generalized fear conditioning (PTSD model). In these models we will try to identify GR controlled target genes using microarrays and chromatin immunoprecipitation (ChIP) analyses. A functional role of the respective brain areas for disease-related behavioral alterations should be demonstrated in respective mouse models using a virus-mediated up- or downregulation of GR. Within the consortium, we will collaborate with and contribute to several other projects with respect to mouse behavioral analyses of emotional behavior as well as learning and memory.

D07 erforscht neurochemische und funktionelle Veränderungen der zerebralen Erregbarkeit in Alkoholentzug und Abstinenz. In einem translationalen und multimodalen Ansatz wird das präfrontale Glutamat/Glutamin Verhältnis in Patienten und „alkoholabhängigen“ Ratten mittels Magnetresonanzspektroskopie (MRS) gemessen. Die Werte könnten relevant für Rückfälle sein und sich als Biomarker eignen. Die humanen MRS Untersuchungen werden mit Blutoxygenierungsiveau abhängigen funktionell-magnetresonanztomographisch gemessener Reagibilität auf alkoholrelevante Reize als Prädiktor für Alkoholverlangen und Rückfall kombiniert. Damit könnten wir einen Ansatz zur „personalisierten Behandlung“ liefern. Parallel werden die Tiere während Alkoholexposition, Entzug und Abstinenz mit MRS untersucht. Die Wirkung antiglutamaterger Substanzen wird in beiden Spezies geprüft.

Serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) was first discovered in the blood serum as a vasoconstrictor substance. Here, 5-HT is also covalently incorporated into distinct proteins involved in thrombus formation. This process is mediated by transglutaminases and has been termed “serotonylation”. In the central nervous system (CNS) 5-HT plays important roles in both embryonic development as a mediator of neurogenesis and in the mature brain as a neurotransmitter. Disturbances in the 5-HT system have also been indicated in several psychiatric disorders, however, it is questionable whether this is only due to 5-HT acting as a classical neurotransmitter. Taking lessons from the fate of 5-HT during thrombin formation in the blood it is conceivable that also in the CNS 5-HT can serve as a substrate for transglutaminases to form cross-linked matrices – a possibility which has not been investigated so far. The major goal of this proposal is to unravel new mechanisms how serotonin can interact with neural proteins to form multivalent cross-links and how such yet unknown processes may contribute to neuronal plasticity.

Advancing treatment discovery in schizophrenia through functionally relevant neuronal intermediate phenotypes: a combined neuroimaging, genetics and human induced pluripotent stem cells approach The problem: Therapy development in schizophrenia is at an impasse: no fundamentally new drugs have been discovered in decades, treatment, especially for cognitive and negative symptoms, is unsatisfactory, and a massive disinvestment of industry in the last years highlights the urgent need to rethink the translational process1. As a consequence, schizophrenia remains one of the largest sources of disability, cost2 and burden3 in all of medicine. A major obstacle to psychiatric translation has been the inaccessibility of neuronal target tissue. This has now changed in principle through the availability of human induced pluripotent stem cells (hiPSC) that can be differentiated into neural lineages (hiPSCN), and studies have shown that hiPSCN exhibit morphological signatures found in schizophrenia brains4. These morphological features could be used for cellular imaging based high-throughput screening in drug discovery. However, to turn this assay into a pathway to translation it must be specified which morphological changes are functionally relevant, linked to the pathophysiology of the illness and ideally also to clinical course. Previous work: We have been active for a number of years defining neural systems-level intermediate phenotypes for schizophrenia using a combined genetic-neuroimaging approach 5-8. In work funded by the German Research Council, we have established a robust pipeline to differentiate neurons from hiPSC derived from genotyped healthy subjects into glutamatergic, GABAergic (figure 1, left) and dopaminergic lineages. We characterize their morphology and plasticity (neuronal growth, axon segment movement, calcium imaging, marker proteins, synapse density, monosynaptic connectivity), and obtain in-vitro electrophysiological recordings using patch-pipettes9 (figure 1, right). We have also created the world’s largest dataset of imaging data in whole-genome sequenced subjects carrying high-risk copy number variants for schizophrenia and autism in collaboration with Aventis/deCode Genetics, funded by the European Union Innovative Medicine Initiative (projects NEWMEDS and EU-AIMS). In the IMAGEMEND project, recently funded by the EU (FP7), we bring together neuroimaging and genetics information on over 13.000 subjects with clinical course and treatment information, enabling us to identify systems-level phenotypes relevant for illness progression. We are therefore in a good position to identify neuronal phenotypes that are linked to genetic/ expression profiles and heritable systems-level mechanisms of schizophrenia. Research proposal: In the research proposed here, we aim to systematically identify robust cellular and assembly-level phenotypes linked to genetic risk, systems-level dysfunction and course of schizophrenia (see figure 2). The focus on genetic risk is motivated by (a) the high heritability of the illness and (b) the fact that hiPSC generation entails large-scale epigenetic reprogramming. hiPSCN will be morphologically quantified as described above. In addition, assemblies of glutamatergic cells will be characterized using electrophysiology with established protocols that probe passive properties and instantaneous and steady-state f/I curves. Using a recently established efficient, fast, and predictive model-fitting framework 9, we will translate these recordings into physiologically valid neuron descriptors which can be embedded in anatomically and physiologically realistic models. To identify the subset of these features that is heritable, we will compare hiPSCN from healthy controls and patients with schizophrenia with subjects at increased formal genetic risk (first-degree relatives of patients from high-density families). All of these subjects are available from funded work. Following the intermediate phenotype (or “endophenotype”) concept, we will select measures that are abnormal in patients and show intermediate expression in genetic risk subjects. From heritable neuronal features that associate with assembly level function, we will then select features that are linked to systems-level intermediate phenotypes for schizophrenia, in particular dorsolateral prefrontal cortex (PFC) activation and PFC-HF connectivity, that have demonstrated heritability and are linked to course through IMAGEMEND data. We will verify that these features can be measured reliably in control experiments from hiPSCN derived from the same participants and exclude somatic de-novo mutations in the hiPSCN through sequencing. Deliverables: This project will for the first time identify morphological features in hiPSCN linked to assembly and systems level function relevant to heritable risk and course for schizophrenia. This will enable a new generation of high throughput drug discovery for schizophrenia. The link achieved in this project between the cellular, assembly and systems level also closes a critical gap in our understanding of how neuronal abnormalities, through changing systems-level function, lead to the complex symptomatology of schizophrenia. Finally, this unique joint genetic-neuronal-imaging dataset should be useful to provide parameters for innovative computational approaches to comprehensively model brain function, such as the Human Brain Project.

Diabetes mellitus Typ 2 („Altersdiabetes“) ist zu einer Volkskrankheit geworden, die ein hohes Risiko für Folgekrankheiten, v.a. der Gefäße und des Herzens, birgt. Das Risiko, einen Herzinfarkt oder Schlaganfall zu erleiden, ist bei Diabetikern zwei-bis dreimal höher als bei gleichaltrigen Nicht-Diabetikern. Zwei Drittel aller Diabetiker versterben vorzeitig an Erkrankungen wie Herzinfarkt und Schlaganfall. Derzeit werden ca. 20% der Leistungen der gesetzlichen Krankenversicherungen für die Behandlung von Diabetes mellitus und seiner Folgekrankheiten verwandt. Ein wesentlicher Faktor bei der Entstehung ist Übergewicht. Dabei gilt als sicher, dass genetische und epigenetische Faktoren sowohl Einfluss auf die Appetitregulation und damit das Körpergewicht haben als auch das Krankheitsrisiko direkt beeinflussen. Epigenetische Effekte, z.B. DNA-Methylierung, verändern die Aktivität von Genen, aber nicht deren Struktur. Besonders in sensiblen Lebensphasen der frühen Kindheit kann die Aktivität von Genen, z.B. durch DNA-Methylierung, „programmiert“ werden. Aktuelle Lebensumstände können so zu epigenetischen Veränderungen führen, die als Anpassung auf diese Umstände verstanden werden können. So haben Kinder von Müttern mit Schwangerschaftsdiabetes ein erhöhtes Stoffwechselrisiko. Zurückzuführen ist dieses Phänomen auf "fötale Program-mierung" ("metabolic programming"). Kinder, die im Mutterleib in einem "diabetischen Milieu" aufwachsen haben - unabhängig von der genetischen Veranlagung - später ein vierfach erhöhtes Risiko für eine Störung der Blutzuckerregulation. Sie werden quasi im Mutterleib darauf "programmiert" und geben dieses Risiko, falls unerkannt, wiederum an ihre Nachkommen weiter. Andererseits können Hunger und Stress während der Schwangerschaft dazu führen, dass über das gesamte Leben verstärkt Kalorien in Fettdepots gespeichert werden. Was in Notzeiten sinnvoll ist, führt unter den heutigen Lebensumständen zu Übergewicht und erhöhtem Diabetesrisiko. Interessanterweise werden die epigenetischen Veränderungen teilweise an die Folgegeneration weitergegeben, so dass Stress / Traumata / Fehlernährung einer Generation das Krankheitsrisiko der Betroffenen, aber auch der Folgegeneration beeinflussen können. Das Verständnis dieser Zusammenhänge und ihrer biochemischen Grundlagen eröffnet die Chance auf neue Ansätze in Prävention, Frühdiagnostik und –intervention. Diese können dazu beitragen, den Schwerpunkt der Medizin von „Reparaturmedizin“ bei Spätfolgen, z.B. des Diabetes mellitus, auf vorbeugende Maßnahmen und frühe Behandlung zu verlagern. Ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden Krankheitsmechanismen kann langfristig zur Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten führen.

Schizophrenia patients suffer from a broad variety of cognitive deficits that are very often resistant to antipsychotic treatment and interfere with the social and vocational rehabilitation. An international consensus initiative elaborated a comprehensive set of neuropsychological tests, the MATRICS battery (Measurement And Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia) in order to improve treatment research (1). Besides the domains represented in the MATRICS battery, it has been shown that metacognitive capacities are impaired in schizophrenia, leading to a reduced ability to select appropriate responses, to appraise and weigh information effectively and to cope with cognitive limitations. Metacognitive impairments, (2) such as a self-serving attributional bias, hasty decision making (jumping to conclusion: JTC), a bias against disconfirmatory evidence (BADE) (3), overconfidence in errors, metamemory alterations (4;5), and finally deficits in mentalizing and social cognition („theory of mind“: ToM) (6;7), are thought to contribute to development and maintenance of delusions (8-10). Specific therapeutic interventions to improve metacognitive functions have been developed and tested in several controlled trials (11). In the present application, we mainly focus on ToM-deficits and the JTC-bias.

Obwohl nach der Amputation einer Gliedmaße fast immer Phantom Empfindungen, d.h. Empfindungen im nicht mehr vorhandenen Körperteil, auftreten ist dieses Phänomen noch nicht gut verstanden. Veränderungen der Repräsentation des Körpers im Gehirn wurden mit dem Ausmaß des Phantomschmerzes in Beziehung gesetzt. Außerdem gibt es große Ähnlichkeiten zwischen nicht schmerzhaften Phantomphänomenen und Körperillusionen wie z.B. der Gummihand-Illusion. Die Forschung konnte zeigen, dass das Gehirn nicht die tatsächliche, physischen sondern die empfunden Realität verarbeitet. Dies gibt sowohl in der Grundlagenforschung als auch bei der Behandlung von Phantomschmerz die Möglichkeit die erlebte Realität zu manipulieren. Verhaltenstherapeutische Interventionen wie ein Prothesentraining, ein sensorisches Diskriminationstraining oder ein Spiegeltraining beeinflussen den Phantomschmerz und verändern die Gehirnfunktionen. Das Ziel dieses Projektes ist (1) eine exakte Erhebung und Analyse der Beziehung verschiedener Phantomphänomene wie Phantomschmerz, Phantomempfindungen, Telescoping (die Wahrnehmung, dass sich das Phantomglied in seiner Länge verändert), Prothesennutzung, und Empfänglichkeit für Körperillusionen in einer großen Stichprobe durch zu führen, (2) die Analyse der neuronalen Korrelate dieser Phänomene in kleinen Subgruppen mittels der funktionellen Magnetresonanztomographie und der transkraniellen Magnetstimulation, (3) die Analyse der Determinanten und neuronalen Korrelate von Körperillusionen bei gesunden Personen um gemeinsame neuronale Mechanismen zu identifizieren und (4) ein virtuelles Training zur Nutzung der Prothese kurz nach der Amputation zu untersuchen um zu verstehen wie eine Manipulation des Körperschemas und sensorisches Feedback die Entstehung und die Korrelate der Phantome im Gehirn verändern.

Despite remarkable advances in molecular and imaging technologies and nearly 15,000 articles on schizophrenia and depression (S&D) every year, there have been few truly innovative new chemical entities (NCEs) which have made it to the clinic. While there has been a tremendous explosion of new knowledge: dozens of single-nucleotide polymorphisms linked to disease, hundreds of new molecules and pathways identified, numerous imaging findings differentiating patients from controls, yet, it has been hard to take these findings from the bench to the clinic. We think there are three major bottlenecks that are holding the field back: i) a lack of pathophysiologically-accurate animal models guiding the drug discovery of NCEs; ii) a lack of tools and tests in healthy volunteers that can provide early indication of efficacy; and iii) the reliance of clinical trials on symptom-based DSM-categories which inevitably lead to biologically heterogeneous groups of patients. To overcome these limitations, we have brought together a consortium of six leading European and an Israeli academic institution (which bring expertise in animal models, genetics, functional MRI and PET imaging, clinical settings and analysis methods) and two SMEs (which bring expertise in high-throughput genetics, transcriptomics and proteomics) who will partner with the dozen EFPIA partners in the NEWMEDS consortium. To specifically target the challenges identified in Call 10, the NEWMEDS consortium will: a) develop animal models that focus on reliable cross-species endophenotypes (e.g., cognitive function, electrophysiology) and use crossspecies methods (small-animal MRI, EEG and micro-PET) to bring animal models closer to clinical endpoints; b) validate the use of fMRI-based paradigms as early and surrogate markers for efficacy; and to combine this with PET approaches for measuring changes in endogenous transmitters – thus providing new methods that can be implemented in small Phase 1B studies in healthy volunteers to provide guidance for drug development; and c) identify pharmacogenetic biomarkers that can be used to stratify patients within an umbrella DSM-diagnosis, thus allowing for targeted clinical trials, individualized treatment and back-translation of subgroup-specific biomarkers into preclinical drug discovery. To increase the chance of a breakthrough we will implement new analytical approaches – the use of support vector machine learning algorithms for image analyses; the use of Bayesian and growth mixture models for more meaningful analyses of clinical trial data. The project will be delivered through a series of integrated workpackages organized in three clusters – preclinical models, imaging methods, and biomarker development as exemplified in Figure 1. Our consortium has achieved its 1:1 in-kind match, indicative of the involvement and commitment of all EFPIA partners. One of Europe’s leading scientific management SMEs (GABO:mi) will facilitate the management of NEWMEDS and a distinguished international Scientific Advisory Board will provide input and guidance. To ensure that we maximally integrate with other ongoing international initiatives, we have commitments of collaborations from several international consortia and experts (e.g. MATRICS, NIH Biomarkers Consortium). By the end of the 5 year project we expect to provide ready to use new cross-validated animal models, new fMRI methods with dedicated analysis techniques, new PET radioligands, as well as new genetic and proteomic biomarkers for patient-segmentation or individual response prediction. These tools should provide our EFPIA partners with an added competitive advantage in developing new drugs for S&D.

Eine randomisierte kontrollierte Studie zur Untersuchung der Effizienz einer antipsychotischen Kombinationsbehandlung von Olanzapin und Amisulprid bei akut erkrankten Patienten mit Schizophrenie - COMBINE 2.1. Rationale der klinischen Prüfung Ziel dieser Studie ist es, einen rationalen Ansatz für antipsychotische Kombinationstherapie zu finden. Dazu soll die therapeutische Effizienz und das Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei der Kombinationsbehandlung am Beispiel von Amisulprid und Olanzapin im Vergleich zur Monotherapie mit diesen beiden Substanzen bei der Akutbehandlung an schizophren Erkrankten untersucht werden. Die Substanzen weisen komplementäre neuronale Rezeptorbindungsprofile und Metabolisierungswege auf und haben in retrospektiven Studien bei der Kombinationsbehandlung Effizienz und gute Verträglichkeit gezeigt (Zink 2004). Eine antipsychotische Pharmakotherapie auf diese Weise zu kombinieren, könnte die therapeutische Effizienz erhöhen und gleichzeitig unerwünschte Arzneimittelwirkungen reduzieren. 2.2. Primäres Ziel Das primäre Ziel dieser Studie ist der Vergleich der Kombinationstherapie mit den beiden Einzeltherapien bezüglich der symptomatischen Verbesserung der Schizophrenie nach 8 Wochen im Vergleich zur Visite 0 (Patienteneinschluss) gemessen an der „Positive and Negative Syndrome Scale“ (PANSS), die die Effizienz der Behandlung im Sinne der Reduktion akuter florider Positiv- und Negativsymptome abbildet.

Das übergeordnete Ziel des Projektes ist es, in einem konvergenten und translationalen Ansatz den Einfluss von frühem Stress auf das Epigenom bei Menschen, nicht menschlichen Primaten und Nagern zu untersuchen. Die Teilprojekte ergänzen sich gegenseitig und nützen unterschiedliche Spezies, unterschiedliche Stressoren und Zeitpunkte des Stresses, unterschiedliche Gewebe sowie unterschiedliche Methoden (Kandidatengene, methylomische und Expressionsstudien). Im Mittelpunkt der Analysen stehen Kandidatengene (GR, BDNF) und Verhaltensanalysen, die in Zusammenhang mit Depression stehen.

Die Ätiologie der Schizophrenie wird durch genetische Faktoren dominiert. Außerdem wurden etliche Umweltrisikofaktoren für die Erkrankung identifiziert. Es ist davon auszugehen, dass Interaktionen zwischen Genen und Umwelt, durch Beeinflussung neuronaler Netzwerke während der Hirnentwicklung, einen wesentlichen Anteil an der Pathogenese der Schizophrenie haben. Trotz der Identifizierung mehrerer vielversprechender Suszeptibilitätsgene für Schizophrenie, wie Disrupted in Schizophrenia 1 (DISC1) oder Neuregulin, sind die zugrunde liegenden neurobiologischen Mechanismen der Interaktion mit Umwelteinflüssen weitgehend unbekannt. Im vorliegenden Antrag soll in Mausmodellen das Zusammenspiel von genetischen Faktoren und Umweltfaktoren während der frühen postnatalen Entwicklung in der Entstehung der Schizophrenie untersucht werden. Dabei wollen wir die Rolle einiger für die Schizophrenie relevanter Risikofaktoren (neonatale Hypoxie, Stress) bei der Entstehung von Schizophrenie-ähnlichen Verhaltensauffälligkeiten sowohl in Wildtyp-Tieren als auch in genetischen (z.B. DISC1 +/-, BDNF+/- Mäusen) Tiermodellen für Schizophrenie untersuchen. Angesichts der bekannten Rolle dieser Gene in der Proliferation und Migration von immaturen Neuronen ist unsere Arbeitshypothese, dass vor allem Störungen der postnatalen Neurogenese in für die Schizophrenie kritischen Hirnregionen (präfrontaler Kortex, Striatum, Nucleus accumbens, Calleja-Inseln, Hippokampus) von Bedeutung sind für den vollen Ausbruch der Erkrankung nach der Pubertät. Deswegen besteht das wesentliche Ziel unseres Projektes in einer umfassenden Untersuchung krankheitsrelevanter, durch Gen-Umwelt Interaktionen induzierten, strukturellen, neuroendokrinen und funktionellen Abnormalitäten dieser spezifischen Areale.

Prävention im Allgemeinen und Prävention psychischer und psychosomatischer Störungen im Besonderen sind zunehmend wichtigere Themen in der gesundheitspolitischen Diskussion um optimierte Versorgungsangebote geworden. Zuletzt haben Berechnungen hoher steigender direkter und indirekter Krankheitskosten bei psychischen Störungen alarmiert: Besonders im Arbeitsbereich führen diese Störungen zu langen Arbeitsunfähigkeitszeiten und hohen Frühberentungsraten (40%). Bei einer alternden Bevölkerung mit relativem Mangel an Berufstätigen entsteht hier um so mehr ein Handlungsbedarf, als die protrahierte Entstehung psychischer und psychosomatischer Störungen in der Regel ein hinreichendes Zeitfenster für präventive Maßnahmen bietet, ehe sich manifeste Krankheiten entwickeln. Die Antragsteller aus allen fünf medizinischen Fakultäten Baden-Württembergs haben sich deshalb entschlossen, unter Federführung des Zentrums für Psychosoziale Medizin (ZPM) Heidelberg die Förderung des MWK für ein Kompetenzzentrum Prävention psychischer und psychosomatischer Störungen in der Arbeits- und Ausbildungswelt zu beantragen. Günstige Voraussetzungen sind gegeben durch die hervorragende, bislang aber noch wenig verbundene Expertise der Antragsteller in der Präventionsforschung, der Entwicklung und Evaluation von Kurzinterventionen, der hohen Lehr- und Fortbildungskompetenz - zwei Antragsteller sind Studiendekane, die Abteilungen haben Projekte der Lehrforschung erfolgreich abgeschlossen und positive Evaluationen in der medizinischen Lehre erhalten. Ziele sind 1. Angehörige von Gesundheitsberufen und Verantwortliche der Lern- und Arbeitswelt durch Aus- bzw. Fortbildungsmaßnahmen zu befähigen, ein alters- und situationsadaptiertes Programm der Primär- und Sekundärprävention zur Verhinderung psychischer und psychosomatischer Erkrankungen anzubieten; 2. Entwicklung, Manualisierung und Evaluation von lebenszyklisch adaptierten Primär- und Sekundärpräventionsinterventionen; 3. Programme der Tertiärprävention bzw. Rückfallprävention für Menschen mit schweren psychischen und psychosomatischen Erkrankungen zu schaffen. Strukturell soll eine Koordinationsstelle am ZPM in Heidelberg eingerichtet werden. 11 Teilprojekte haben Arbeitspakete definiert und dienen der interfakultären Vernetzung. Die Ergebnisse der Forschungs-, Lehr- und Fortbildungsprojekte werden im gesamten Kompetenzzentrum verfügbar gemacht und können implementiert werden. Kommunikationsplattformen dienen der internen und externen Kommunikation. Eine interne (beteiligte Wissenschaftler) und externe Qualitätssicherung (Wissenschaftlichen Beirat) werden etabliert. Die Voraussetzungen für kooperative Antragstellungen der beteiligten Wissenschaftler und Einrichtungen sollen geschaffen werden.

Identifikation von Risikofaktoren für den ungünstigen, schnellen (rapiden) Verlauf von inzidenten Demenzen in einer initial primärärztlichen Kohorte (inkl. der Analyse von Determinanten von kognitiver Verschlechterung, Pflegebedürftigkeit und Institutionalisierung); Charakterisierung der spät beginnenden Demenzen ( 85 Jahre) im Vergleich zu früher beginnenden (75-80 Jahre); Charakterisierung der Lebensendphasen mit Demenz; Vorhersage von Komplikationen (im Demenzverlauf); Inanspruchnahme des Gesundheitswesens durch Demente im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe; Analyse der Prädiktionskraft von blutbasierten Biomarkern für die Inzidenz einer Demenz sowie für ihren Verlauf.

Die psychophysiologische (primäre) Insomnie ist mit einer Prävalenz von etwa 3% in westlichen Industrieländern (Ohayon et al., 2002) eine der häufigsten Schlafstörungen und geht mit reduzierter Lebensqualität, verminderter Arbeitsleistung (NIH 2005), hohen sozioökonomischen Kosten sowie erhöhtem Risiko für körperliche (Léger et al., 2002) und psychische Erkrankungen, insb. Depressionen und Abhängigkeitserkrankungen (Breslau et al., 1996; Riemann & Voderholzer, 2003), einher. Die primäre Insomnie nach DSM-IV ist charakterisiert durch seit mindestens sechs Monaten bestehende Ein- oder Durchschlafstörungen, die mit signifikanter Alltagsbeeinträchtigung einhergehen. Nach den gängigen Erklärungsmodellen (Perlis et al., 1997; Espie et al., 2006) geht dabei eine Fokussierung von Aufmerksamkeit und Kognition auf das Thema Schlaf („attentional bias“) mit einem schlafverhindernden „Hyperarousal“ (kognitiv-physiologische Überaktivierung) einher, welches an schlafbezogene Stimuli erhöhter emotionaler Valenz konditioniert ist. Man geht davon aus, dass es auf der Basis prädisponierender Faktoren unter Einfluss biopsychosozialen Stresses zu den o.g. neurokognitiven Veränderungen inklusive des konditionierten Hyperarousals kommt. Bezüglich der prädisponierenden Faktoren gibt es Hinweise auf eine genetisch bedingte Vulnerabilität für den Erwerb einer primären Insomnie (Dauvilliers et al., 2005; eigene Daten: Deuschle et al., im Druck). Das Auftreten einer solchen Insomnie steht dann oft in zeitlichem Zusammenhang mit vermehrten stressvollen Lebensereignissen (Healey et al., 1981).

Habituelle Rumination gilt als bedeutsamer Risikofaktor für die Entstehung und den Verlauf depressiver Störungen. Experimentelle Arbeiten zeigen, dass ein induzierter ruminativer Selbstfokus negative Verstimmung verlängert und dysfunktionale Kognitionen verstärkt, während ein achtsamer Selbstfokus gegenläufige Effekte hat. Neuronale Korrelate solcher induzierter merksamkeitsfokussierungen, ebenso wie Effekte spontaner und induzierter Rumination und Achtsamkeit im Alltag, sind bislang jedoch nicht systematisch erforscht. Das vorliegende Projekt möchte anhand zweier Teilstudien neuronale Korrelate experimentell induzierter Aufmerksamkeitsfoki (Rumination, Distraktion, Achtsamkeit) mit funktioneller agnetresonanztomographie (fMRT) untersuchen, Auswirkungen spontaner und induzierter Aufmerksamkeitsfoki auf emotionale, kognitive und endokrinologische Prozesse im Alltag analysieren, und die Ergebnisse beider Forschungszugänge (fMRT und ambulantes Assessment) im Rahmen eines Mehrebenenansatzes integrieren.

Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a serious mental disorder with a persistent pattern of severely impaired attention and concentration, hyperactive and impulsive behaviour, emotional instability, restlessness and disorganized behaviour. The prevalence in childhood is estimated to be about 5% and in adulthood the prevalence is indicated to 2%. Comorbidity rates in adult ADHD are very high with substance abuse, antisocial behaviour, affective disorders and personality disorders. Compared to the general population adults with ADHD have lower educational status, a higher risk to be unemployed, divorced or imprisoned. Thus, about 30% of young male prison inmates suffer from ADHD (1). Therefore, ADHD has an enormous impact on the lifes of affected individuals and their familiy. In addition it cause enormous direct costs for the health system and indirect costs for the society (loss of working ours, harm caused by antisocial behaviour of adult patients with ADHD). In childhood ADHD pharmacotherapy and to a limited extent psychotherapy are well established and evaluated therapeutic options. In most cases psychotropic medication with psychostimulants is terminated in late adolescence. In contrast, there are no controlled, large multi-centre therapy studies neither for pharmacotherapy nor for psychotherapy in adult ADHD. In adult ADHD patients subjective complains often centre around psychosocial consequences of ADHD like low self es-teem or disorganised and chaotic behaviour. Consequently, patients tend to seek psychothera¬peutic instead or in addition to a psychopharmacological treatment. The German treatment guide¬lines recommend a multimodal therapy with disorder specific psychotherapy and stimulants as first choice medication.

Bei dem Projekt handelt es sich um eine prospektive randomisierte Interventions- und Präventionsstudie an Risikopersonen aus Freiburg und Mannheim, die unter unmittelbarer Bedrohung des Wohnungsverlustes stehen und bei denen der Verdacht auf eine psychiatrische Störung besteht. Das Ziel ist, mittels eines motivierenden Case-Management-Ansatzes, die Probanden einer fachgerechten psychiatrischen Behandlung zuzuführen und die Behandlungskontinuität über den Studienverlauf hin zu wahren. Damit soll einerseits die Behandlungsquote in dieser, von der psychiatrischen Forschung und Versorgung bisher kaum wahrgenommenen und deutlich unterversorgten Risikogruppe deutlich gesteigert werden. Die Maßnahme leistet einen wesentlichen Beitrag zur Prävention der Chronifizierung der vermutlich hohen psychiatrischen Prävalenz sowie zur Verhinderung der weiteren sozialen Marginalisierung der Probanden und ihres Abrutschens in die Wohnungslosigkeit. Neben der Steigerung des Behandlungsquote und der Verbesserung der Sekundär- und tertiärprävention ist davon auszugehen, dass das zu gewinnende Datenmaterial unverzichtbare Planungsdaten zur effektiven Vernetzung von gemeindepsychiatrischen Angeboten mit kommunalen Sozialdiensten und der Wohnungslosenhilfe liefert und zur Vermeidung von sozialen und medizinischen Folgekosten beiträgt.

Patienten mit schizophrenen Psychosen leiden an vielfältigen Störungen der Kognition. Defizite bei Monitor- und Kontrollprozessen über das eigene Denken können die Entwicklung paranoider Symptome begünstigen und werden als metakognitive Störungen bezeichnet. Es ist noch unklar, ob diese schon vor Erstmanifestation einer Psychose, also bereits im Prodrom nachweisbar sind, und welche neuronalen Funktionsstörungen zugeordnet werden können. Im beantragten Projekt werden Patienten mit Risikoprofil für eine schizophrene Psychose hinsichtlich Metakognition, Neuropsychologie und funktioneller Bildgebung untersucht. Die Patienten (N=51) werden in der Früherkennungsambulanz der Antragssteller mit den Instrumenten CAARMS und ERIraos charakterisiert. Im Vergleich zu gesunden Kontrollen werden metakognitive Tests, die MATRICS-Batterie, und vier fMRT-Paradigmata angewendet. Der primäre Endpunkt ist der Querschnittsvergleich zwischen prodromalen Patienten und Kontrollen im voreiligen Schlussfolgern (“Jumping to conclusion” JTC). Sekundäre Endpunkte stellen Querschnittsvergleiche in den anderen neuropsychologischen und metakognitiven Tests, sowie Differenzen im Aktivierungsmuster in der fMRT dar. Follow-up-Untersuchungen nach 12 und 24 Monaten zielen auf die Interaktion zwischen diesen Parametern, der Entwicklung von Wahn und dem Übergang in eine Psychose. Somit trägt dieses Projekt zum Verständnis der kognitiven und neurobiologischen Pathogenese schizophrener Psychosen bei und schafft Grundlagen für therapeutische Interventionen.

The aim of the Optimise trial is to improve treatment for patients with schizophrenia. This goal will be reached in two ways: 1. by optimising currently existing treatment 2. by identifying new treatment strategies. Path 1: To optimise existing treatment The first drug with specific anti-psychotic action was produced in 1950. Since then, numerous new anti-psychotic drugs have been introduced. Most of these drugs are largely equal in efficacy and differ mainly in profile of side effects. Up till now, it has remained unclear which anti-psychotic drug should be the first choice for schizophrenia patients with a first psychotic episode. Furthermore, if the first drug fails to induce remission of psychosis after several weeks of treatment, it is unclear if another anti-psychotic drug should be tried or if treatment should be continued with the first drug. For patients who fail to reach remission after two anti-psychotic agents, general consensus is that clozapine, the most potent anti-psychotic drug, should be started. However, despite this general agreement, clozapine treatment is frequently delayed for years or not commenced at all. This large scale European study aims to improve current treatment of schizophrenia by finding treatment guidelines for drug therapy of first episode psychosis. To achieve this, a consortium of 18 European Psychiatric Institutes has been formed from which 350 medication naïve patients with first episode psychosis and a diagnosis of schizophrenia or schizophreniform disorder will be enrolled. All patients that participate in the study will start a four-week period of treatment with amisulpride. This drug showed high efficacy in the Eufest study, another European study that included 500 first episode schizophrenia patients. In addition to high efficacy, amisulpride had a favourable side effect profile, with few motor problems and no general weight gain. After four weeks on amisulpride, those patients who have not obtained remission of psychosis will be randomized over two treatment conditions: continue on amisulpride or switch to olanzapine. Olanzapine is another anti-psychotic drug, that has a mechanism of action slightly different from amisulpride that showed favourable efficacy in the Eufest study. However, Olanzapine induced weight gain and drowsiness in many patients. This part of the study will be blind, which means that both patients and their doctors will not know who is taking olanzapine and who continues to use amisulpride. A small part of the initial 350 patients, approximately 25-30% will still have many psychotic symptoms even after this blind treatment phase. These patients will be treated with clozapine in an open label fashion. Although psychotic symptoms are frequently a first sign of schizophrenia, they can also be the result of neurological abnormalities, such as a brain tumour. It is essential to identify these patients, as they may need urgent neurosurgical interventions. It is currently unknown which percentage of patients with a first psychosis has such a brain abnormality. Because the exact percentage is unclear, it also remains uncertain if general screening of all psychotic patients for neurological abnormalities is useful. In the Optimise trial, 200 patients with a first episode psychosis will have an MRI scan of the brain. If a relatively large percentage of these patients will show neurological abnormalities that necessitate an intervention, it will be recommended in future to screen all psychotic patients with an MRI scan of the brain. Most patients will obtain remission of psychosis with a first, second, or third anti-psychotic agent. Once in remission, many patients wish to discontinue their anti-psychotic treatment because of side effects, because they experience loss of autonomy or fear stigmatization by taking psychiatric drugs. However, anti-psychotic drug therapy is not only necessary to obtain remission, it is also of pivotal importance to stay on these drugs in order to remain in remission. The main reason why patients relapse into psychosis is because they discontinue drug therapy. In the Optimise trial, psycho-social interventions such as family psycho-education, motivational interviewing and mobile phone text message reminders for drug intake will be used in an attempt to increase treatment adherence. If treatment adherence could indeed be increased, this would reduce the number of relapses and improve long-term outcome for patients with schizophrenia. Path 2: Finding new treatment strategies Current pharmacological treatment for schizophrenia is largely based on blockade of the dopamine D2 receptors in the midbrain. For most patients, this is an effective strategy to combat psychotic symptoms, although not without side effects. However, a significant minority of patients do not respond to current anti-psychotic treatment. In addition, the negative symptoms of schizophrenia show almost no improvement with this type of medication. It is therefore necessary to expand current therapeutic options. One candidate drug that may have anti-psychotic potentials and could also ameliorate negative symptoms is cannabidiol, a non-psychoactive constituent of the cannabis plant. Cannabidiol does not block the dopamine D2 receptor, but rather affects the internal cannabinoid system. The first studies in schizophrenia with this new compound are promising, but they need to be replicated in a large group. As part of the Optimise trial, 150 patients with a first psychosis will be treated with either cannabidiol, the anti-psychotic drug olanzapine or placebo. The type of treatment will not be known to patients or their doctors. If cannabidiol is indeed an effective agent for schizophrenia, the group treated with cannabidiol will do better than the group on placebo and similar to, or perhaps even better than the group on olanzapine. Apart from cannabidiol, other strategies to improve drug therapy will be studied. This will be done by means of blood analysis. All 350 patients that participate in the medication trial will be asked to provide a small quantity of blood at several stages of the treatment. The expression of several compounds, such as proteins, fatty acids and inflammation parameters as well as the genetic code of the DNA will be measured in the blood, that could provide new directions for treatment. We aim to use these genetic and neurochemical markers to predict response to treatment. In addition, a special type of MRI scan will be performed in a subgroup of patients. This MRI scan is called Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) and is sensible for a specific chemical compound in the brain. In the Optimise trial we will apply MRS to investigate glutamate in the brain of patients with psychosis. The Optimise trial will last six years. At the end of this study, we will be able to provide treatment guidelines for drug therapy of patients with a first episode psychosis. We will also be able to recommend if MRI screening for neurological abnormalities is necessary. Further, we will know the efficacy of psycho-social interventions to improve drug adherence. And finally, we hope to have new treatment strategies for those patients who respond poorly to current anti-psychotic treatment.