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Suchtverhalten und riskanter Substanzkonsum sind nicht durch individuelle Faktoren wie Impulsivität oder Stresssensitivität gekennzeichnet, sondern es spielen dabei auch sozioaffektive Faktoren wie soziale Normen und Möglichkeiten sowie sozial Kontextfaktoren wie Stress in der Familie oder der Bezug zu Freunden und Gleichaltrigen. Die COVID-19 Pandemie hat nun durch den verhängten Lockdown, den limitierten Aktionsradius und die Einschränkung sozialer Begegnungen erhebliche soziale Veränderungen mit sich gebracht, die sich je nach individueller Lage und über alle Altersspannen hinweg erstreckt. Zuvor identifizierte normative und nicht-normative Risikoverhaltensweisen und -bedingungen für einen Substanzkonsum könnten sich somit ebenso verändert haben. Durch den Rückgriff auf bereits existierende längsschnittliche Kohorten (IMAGEN, ROLS, MARS) und querschnittlicher Datensätze, bei denen auch Informationen direkt in alltäglichen Situationen erhoben wurden (IMAC-Mind) sowie COVID-19 bezogene Erhebungen zu Gesundheit, sozialen Faktoren und Verhaltensweisen während des Lockdowns, werden wir multivariate Analysen durchführen, um die Stabilität von in früheren Studien identifizierten Maßen unter COVID-19 zu schätzen und zu sehne, wie sich diese über die Zeit hinweg nochmals verändern. Hierfür verwenden wir Daten zu Gehirnstruktur und -funktion, Sensor-basierte Verhaltensdaten in alltäglichen Situationen sowie Maße der Affektregulation („mindfulness“), die wir auch über verschiedenen Alterspannen hinweg, kreuzvalidieren. Faktoren, die zuvor als Schutzmaßnahmen klassifiziert wurden könnten sich abschwächen oder verstärken und andere Mechanismen und Prozesse könnten sich als zentral herausstellen. Dies könnte auch Unterschiede zwischen den Geschlechtern betreffen. Durch das aktuelle Projekt könnten wertvolle Einblick in die gesundheitsbezogenen Konsequenzen einer solchen Pandemie übe verschiedene Lebensphasen hinweg gewonnen werden.“

Schizophrenia (SZ) and major depressive disorder (MDD) are common and severe mental disorders that constitute an extraordinarily high public health burden. To facilitate the development of effective, individualized therapeutic interventions, robust biomarkers are needed that index specific functional deficits relevant for a given patient. Among these, psychomotor abnormalities represent a core clinical feature with transdiagnostic importance in SZ and MDD, but their relevance for individualizing therapeutic options remains unexplored. Psychomotor functioning is defined through the interaction of primary sensorimotor function (e.g., the dopaminergic-based subcortical-cortical motor circuit) and non-motor function, including cognition and emotion, and changes in the underlying neural processes are known to cross diagnostic boundaries of mental illness. This project will provide the basis for characterizing psychomotor mechanisms in SZ and MDD and their downstream translation into clinically useful predictors of therapeutic response. For this, we will integrate a harmonized battery of behavioural assessments targeted at psychomotor functioning with a multimodal neuroimaging approach, in order to provide a detailed characterization of psychomotor alterations in SZ and MDD, and to generate a data backbone tailored towards application of machine learning. Using such multimodal machine learning, we will identify neurobehavioral signatures predictive of treatment response in psychomotor domains 12 weeks after an acute illness episode within and across SZ and MDD. Through such neural and behavioral characterization of psychomotor mechanisms, this study will contribute to the dimensional dissection of severe mental illness and provide preliminary markers for individualization of therapy in the psychomotor domain.

Die Covid-19-Pandemie ist eine noch nie dagewesene Herausforderung für die öffentliche Gesundheit mit schwerwiegenden Auswirkungen auf die Bewegungs- und Entfaltungsfreiheit, das Wohlergehen und die psychische Gesundheit der Bevölkerung. Das Ziel dieses Antrags ist es, durch die gezielte strategische Erweiterung des Psychoepidemiologischen Zentrums (PEZ) am Zentralinstitut für Seelische Gesundheit in Mannheim die Bekämpfung der Pandemie und ihrer Wirkungen mittels alltagstauglicher digitaler Erfassungs- und Interventionsmethoden nachhaltig zu unterstützen. Hierfür planen wir die Bereitstellung einer neuartigen digitalen Methodenplattform, die es ermöglicht, (i) soziale und individuelle Einflussfaktoren auf das Pandemie-bezogene Verhalten und Erleben in der gesunden Allgemeinbevölkerung und psychiatrischen Patienten mittels elektronischer Tagebücher (e-Tagebücher) und Sensoren im Alltag zu erfassen, (ii) psychosoziale und umweltbedingte Risikofaktoren für Pandemie-bezogene psychische Krisen mittels Echtzeit-Erhebungen zu identifizieren, und (iii) personalisierte und digitalisierte Hilfestrategien zur situationsgerechten Bewältigung der Pandemiefolgen zu entwickeln. Die geplante inhaltliche Anpassung des PEZ im Rahmen der Pandemie schafft einen neuen Zugang zur digitalisierten Diagnostik und Frühintervention psychischer Erkrankungen, ist unmittelbar auf die Standorte unserer Kollaborationspartner im Land übertragbar und verstärkt somit maßgeblich den Gesundheitsstandort Baden-Württemberg und seine Vorbildfunktion in der Personalisierten Medizin in Deutschland.

Psychotic disorders are severe mental illnesses with early onset, frequently chronic course and often lifelong impairment. As a consequence, they cause an enormous healthcare burden, costing close to €100 billion annually in Europe alone. The biology of these illnesses is insufficiently understood and no objective tools exist to aid in diagnosis or treatment selection. This leads to long periods of inadequate and ineffective treatment, significantly limiting the opportunity for achieving more optimal clinical outcomes. To address this, IMPLEMENT will develop a translational research framework that identifies biomarkers for treatment-relevant stratification of the most severe psychotic disorder, schizophrenia. Building on known candidates, IMPLEMENT will use advanced machine learning on high-dimensional multi-OMICS and brain scans to identify illnessassociated profiles indexing patient subgroups. Using big data approaches (n > 60,000), IMPLEMENT will explore the impact of genetic risk and neurodevelopmental processes on the formation of biological subgroups and use clinical studies of conventional antipsychotic treatment and innovative treatment approaches to tune subgroup profiles towards clinical utility. The IMPLEMENT framework will incorporate preclinical validation to leverage neurobiological understanding and optimize biological subgroup profiles. The clinical utility of these profiles will be validated in independent clinical samples and prospectively recruited subjects. IMPLEMENT will integrate these efforts with ICT development, to optimize the use of high-dimensional datasets across diverse repositories, to optimally harmonize data for personalized medicine investigations and safeguard patient privacy. Overall, IMPLEMENT will provide the basis for biologically-informed personalized medicine approaches in schizophrenia, addressing an enormous unmet medical Need in an area of medicine in which currently no robust clinical stratification tools exist.

Psychotische Störungen gehören zu den führenden Ursachen für den Verlust an gesunder Lebenszeit, Arbeitsunfähigkeit und Frühberentung. Die derzeitige Diagnostik basiert auf Symptom-Verlaufskriterien geringer biologischer Valididät, was die evidenzbasierte Auswahl geeigneter Therapieoptionen erheblich erschwert. Eine Vielzahl von Studien zeigt entsprechend, dass die Gruppe der Psychosen ätiologisch heterogen ist, und zwischen Schizophrenie und der bipolaren Störung erhebliche Überschneidungen genetischer, molekularer oder bildgebender Faktoren aufweist. Da es sich um hochgradig heritable Gehirnerkrankungen handelt, sollte sich aus genom-weiten genetischen Daten in Kombination mit einer Charakterisierung der Hirnfunktion und Struktur eine verbesserte, biologisch basierte und therapierelevante Taxonomie dieser Erkrankungsgruppe entwickeln lassen. Hierzu werden in diesem Vorhaben neue multivariate statistische Verfahren entwickelt und eingesetzt, um diagnose-übergreifende Untergruppen psychotischer Patienten mit Hilfe polygener genetischer Signaturen zu identifizieren und deren neurobiologische Grundlagen auf der Systemebene durch multimodale Bildgebung zu untersuchen.

Despite remarkable advances in molecular and imaging technologies and nearly 15,000 articles on schizophrenia and depression (S&D) every year, there have been few truly innovative new chemical entities (NCEs) which have made it to the clinic. While there has been a tremendous explosion of new knowledge: dozens of single-nucleotide polymorphisms linked to disease, hundreds of new molecules and pathways identified, numerous imaging findings differentiating patients from controls, yet, it has been hard to take these findings from the bench to the clinic. We think there are three major bottlenecks that are holding the field back: i) a lack of pathophysiologically-accurate animal models guiding the drug discovery of NCEs; ii) a lack of tools and tests in healthy volunteers that can provide early indication of efficacy; and iii) the reliance of clinical trials on symptom-based DSM-categories which inevitably lead to biologically heterogeneous groups of patients. To overcome these limitations, we have brought together a consortium of six leading European and an Israeli academic institution (which bring expertise in animal models, genetics, functional MRI and PET imaging, clinical settings and analysis methods) and two SMEs (which bring expertise in high-throughput genetics, transcriptomics and proteomics) who will partner with the dozen EFPIA partners in the NEWMEDS consortium. To specifically target the challenges identified in Call 10, the NEWMEDS consortium will: a) develop animal models that focus on reliable cross-species endophenotypes (e.g., cognitive function, electrophysiology) and use crossspecies methods (small-animal MRI, EEG and micro-PET) to bring animal models closer to clinical endpoints; b) validate the use of fMRI-based paradigms as early and surrogate markers for efficacy; and to combine this with PET approaches for measuring changes in endogenous transmitters – thus providing new methods that can be implemented in small Phase 1B studies in healthy volunteers to provide guidance for drug development; and c) identify pharmacogenetic biomarkers that can be used to stratify patients within an umbrella DSM-diagnosis, thus allowing for targeted clinical trials, individualized treatment and back-translation of subgroup-specific biomarkers into preclinical drug discovery. To increase the chance of a breakthrough we will implement new analytical approaches – the use of support vector machine learning algorithms for image analyses; the use of Bayesian and growth mixture models for more meaningful analyses of clinical trial data. The project will be delivered through a series of integrated workpackages organized in three clusters – preclinical models, imaging methods, and biomarker development as exemplified in Figure 1. Our consortium has achieved its 1:1 in-kind match, indicative of the involvement and commitment of all EFPIA partners. One of Europe’s leading scientific management SMEs (GABO:mi) will facilitate the management of NEWMEDS and a distinguished international Scientific Advisory Board will provide input and guidance. To ensure that we maximally integrate with other ongoing international initiatives, we have commitments of collaborations from several international consortia and experts (e.g. MATRICS, NIH Biomarkers Consortium). By the end of the 5 year project we expect to provide ready to use new cross-validated animal models, new fMRI methods with dedicated analysis techniques, new PET radioligands, as well as new genetic and proteomic biomarkers for patient-segmentation or individual response prediction. These tools should provide our EFPIA partners with an added competitive advantage in developing new drugs for S&D.