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Projects: Stress-Related Disorders

Deuschle M. Dietmar Hopp Stiftung gGmbH 23011216: PreSchooler: Young Children's Health and Enviroment. 10/2014-09/2017.

Fragestellungen / Ziele - Persistieren die epigenetischen Merkmale von Geburt (Nabelschnurblut) oder 6 Monaten nach Geburt bis zum Alter von 4 Jahren? Sind psychosoziale Risiken der ersten 4 Lebensjahre mit spezifischen Veränderungen epigenetischer Marker assoziiert? - Lassen sich Auffälligkeiten in Verhaltenstests im Alter von 4 Jahren durch epigenetische Merkmale bei Geburt oder der Mutter-Kind-Interaktion im 6. Monat vorhersagen? - Können Stressoren in Schwangerschaft und früher Kindheit bzw. epigenetische Merkmale die Hirnentwicklung bis zum 4. Lebensjahr prognostizieren? - Stehen Auffälligkeiten in Verhaltenstests im Alter von 4 Jahren in Verbindung mit „Infektions-Historie“ (Antikörper im Speichel) oder der Darmflora?

Deuschle M. Dietmar Hopp Stiftung gGmbH : DiaMOND E2: Diabetes Mellitus - Obstetric and Neonatal Distress: Epigenetic Effects. 04/2012-03/2015.

Diabetes mellitus Typ 2 („Altersdiabetes“) ist zu einer Volkskrankheit geworden, die ein hohes Risiko für Folgekrankheiten, v.a. der Gefäße und des Herzens, birgt. Das Risiko, einen Herzinfarkt oder Schlaganfall zu erleiden, ist bei Diabetikern zwei-bis dreimal höher als bei gleichaltrigen Nicht-Diabetikern. Zwei Drittel aller Diabetiker versterben vorzeitig an Erkrankungen wie Herzinfarkt und Schlaganfall. Derzeit werden ca. 20% der Leistungen der gesetzlichen Krankenversicherungen für die Behandlung von Diabetes mellitus und seiner Folgekrankheiten verwandt. Ein wesentlicher Faktor bei der Entstehung ist Übergewicht. Dabei gilt als sicher, dass genetische und epigenetische Faktoren sowohl Einfluss auf die Appetitregulation und damit das Körpergewicht haben als auch das Krankheitsrisiko direkt beeinflussen. Epigenetische Effekte, z.B. DNA-Methylierung, verändern die Aktivität von Genen, aber nicht deren Struktur. Besonders in sensiblen Lebensphasen der frühen Kindheit kann die Aktivität von Genen, z.B. durch DNA-Methylierung, „programmiert“ werden. Aktuelle Lebensumstände können so zu epigenetischen Veränderungen führen, die als Anpassung auf diese Umstände verstanden werden können. So haben Kinder von Müttern mit Schwangerschaftsdiabetes ein erhöhtes Stoffwechselrisiko. Zurückzuführen ist dieses Phänomen auf "fötale Program-mierung" ("metabolic programming"). Kinder, die im Mutterleib in einem "diabetischen Milieu" aufwachsen haben - unabhängig von der genetischen Veranlagung - später ein vierfach erhöhtes Risiko für eine Störung der Blutzuckerregulation. Sie werden quasi im Mutterleib darauf "programmiert" und geben dieses Risiko, falls unerkannt, wiederum an ihre Nachkommen weiter. Andererseits können Hunger und Stress während der Schwangerschaft dazu führen, dass über das gesamte Leben verstärkt Kalorien in Fettdepots gespeichert werden. Was in Notzeiten sinnvoll ist, führt unter den heutigen Lebensumständen zu Übergewicht und erhöhtem Diabetesrisiko. Interessanterweise werden die epigenetischen Veränderungen teilweise an die Folgegeneration weitergegeben, so dass Stress / Traumata / Fehlernährung einer Generation das Krankheitsrisiko der Betroffenen, aber auch der Folgegeneration beeinflussen können. Das Verständnis dieser Zusammenhänge und ihrer biochemischen Grundlagen eröffnet die Chance auf neue Ansätze in Prävention, Frühdiagnostik und –intervention. Diese können dazu beitragen, den Schwerpunkt der Medizin von „Reparaturmedizin“ bei Spätfolgen, z.B. des Diabetes mellitus, auf vorbeugende Maßnahmen und frühe Behandlung zu verlagern. Ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden Krankheitsmechanismen kann langfristig zur Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten führen.

Deuschle M, Rietschel M. Dietmar Hopp Stiftung gGmbH : POSSIBLE: Prenatal, Obstetric and Social Stress, mother-infant Interaction, Breastfeeding: Lasting Epigenetic effects on Health in Neonates. 10/2010-02/2014.

Den häufigen „Volkskrankheiten“ (z.B. Diabetes, Herz-Kreislauferkrankungen, Adipositas, Depression) liegen sowohl genetische als auch Lebensstil-Faktoren zugrunde, die jedoch jeweils isoliert betrachtet meist nur einen geringen Anteil der Wahrscheinlichkeit des Auftretens dieser Erkrankungen erklären. Epidemiologische Untersuchungen zeigen, dass pränatale und frühkindliche Stressoren das Risiko für diese häufigen Erkrankungen Jahrzehnte später signifikant beeinflussen können. Zum Beispiel hatte der Hungerwinter 1944/45 ein vermehrtes Auftreten von Diabetes zur Folge (pränatal), ein Verlust der Eltern vor dem 10. Lebensjahr erhöht das Risiko, im Verlauf des Lebens an einer Depression zu erkranken. Ziel des Vorhabens Prospektive Charakterisierung von 200 Müttern und Neugeborenen hinsichtlich: • Pränatalen Stressoren (z.B. Hyperemesis, Erkrankung, Rauchen, Ernährung der Schwangeren, psychische Erkrankung, Schwangerschaftserleben, belastende Lebensereignisse) • Perinatalen Risiken (z.B. Asphyxie, Sectio, Frühgeburt, niedriges Geburtsgewicht) • Psychosozialen Stressoren (z.B. alleinerziehend, Armut, Wochenbettdepression, belastende Lebensereignisse) • Einstellungen zum Kind (Bonding), Stillen, Temperament des Kindes • Mutter-Kind-Interaktion (standardisierte Verhaltensbeobachtung)

Deuschle M. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EW1109: ERA-Net NEURON POSEIDON: Pre-, peri- and postnatal Stress in human and non-human off-spring: a translational approach to study Epigenetic Impact on DepressiON. 03/2011-02/2014.

Exposure to early life adversities is associated with a prospectively increased risk for psychiatric disease, especially depression, in adulthood. Animal models implicate epigenetic regulation of gene expression to mediate this effect. So far, vulnerable time windows, candidate stressors, specific methylation profiles, time course and persistence of the effects of early life adversity on the methylome are not clear. Also, it is unclear whether blood or saliva are adequate “peripheral markers” of central nervous methylation patterns. The functional significance of gene methylation needs to be clarified by gene expression studies and, from a system biology point of view, methylation patterns could be analyzed using biological pathways in order to gain novel hypothesis how early adversities translate in later disease. The POSEIDON study will focus on these questions in an integrated cross-species (rodent, non-human primate, humans) approach that covers different tissues (neuron, T-cells, buccal cells, saliva), stressors as well as time points of adversities (pre-, peri-, postnatal) and follow-up (infancy, adulthood). From a methodological point of view, we will study the methylation of candidate genes as well as do methylome analysis. The functional relevance of methylation profiles will be analyzed in expression studies as well as using discovery-based systems biology approaches. The relevance of animal findings can immediately be tested for significance in humans. From a work-flow perspective, the rodent studies (project 3a/3b) will give informations on type and time point of stressors (prenatal stress, perinatal asphyxia, good vs. bad maternal care) leading to effects on adult behavioural and neuroendocrine phenotype, glucocorticoid receptor (GR) and BDNF expression as well as methylome analyses in Moshe Szyf’s laboratory. The non-human primate study (project 2) will study maternal vs. nursery reared rhesus monkey phenotpyed at the lab of Dr. Suomi (NICHD). Using a whole genome methylation strategy, expression studies and system biology approaches, candidate genes and functional gene pathways will be identified in T-cells and neurons, which will allow to test whether T-cells could serve as “peripheral markers” in future studies. The human study (project 1) will prospectively analyze early life stressors and their relation to methylation patterns at birth and 6 month follow-up using a candidate approach (GR / BDNF) as well as, together with Moshe Szyf, a methylome approach. Using co-funding, candidate genes and stressors identified in the animal studies will be analyzed in humans. Therefore, POSEIDON might identify DNA methylation signatures that could serve as predictive and diagnostic markers as well as guidance for prevention and intervention of psychiatric disorders in adulthood.

Deuschle M. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EW1109: ERA-Net NEURON POSEIDON TP 1: Epigenetic effects of exposure to pre-, peri- and postnatal stress assessed in early infancy. 03/2011-02/2014.



Zentralinstitut für Seelische Gesundheit (ZI) - https://www.zi-mannheim.de