Gass P. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EA2508: AAAgeing - Translationale Untersuchungen zur Rolle von Nahrungsergänzung mit L-Serin und Lifestyle Faktoren für die Gehirnfunktionen im Alter. 05/2025-04/2028.
Das primäre Ziel des Gesamtverbundes ist es, in einem translationalen interdisziplinären Ansatz die klinische Wirksamkeit von L-Serin, einer konditional nicht-essentiellen Aminosäure, sowie die neurobiologischen Grundlagen dazu, auf kognitive und affektive Alterungsprozesse zu untersuchen. Im klinischen Arm wird eine multizentrische Studie (Fribourg, Wien, Brescia) an älteren Menschen (65-85J) durchgeführt werden, die bis zu 50 Wochen L-Serin als Nahrungsergänzungsmittel erhalten. Als primärer Endpunkt dient das Ergebnis einer kognitiven Testung. Sekundäre Endpunkte bilden Bildgebungsdaten (Hippocampus-Volumen, Konnektivität, u.a.) sowie Proteinmarker, metabolische Marker, EEG-Aktivität, Immunsystem-Modulierung und Mikrobiom. Als Subgruppe wird eine Kohorte mit Depression (late-life-depression) untersucht. Als weiterer Einflussfaktor werden dietätische Faktoren und körperliche Betätigung (physical exercise) analysiert.
Dieser klinische Ansatz wird gleichzeitig translational von mehreren Arbeitsgruppen an entsprechenden Projekten an Mäusen verfolgt, denen man am Ende der Studien das Gehirn entnehmen kann, um ex vivo Untersuchungen durchzuführen. Dadurch können über den Ansatz am Menschen hinaus zusätzlich mechanistische, pathophysiologische Erkenntnisse gewonnen werden. Dabei kommen verhaltensbiologische, molekulare, biochemische, elektrophysiologische und bildgebende Methoden zum Einsatz. Insbesondere die morphologische und funktionelle Bildgebung könnte als wichtiges speziesübergreifendes Vergleichsmerkmal dienen.
Ziel des Projektes ist es, die potentiell prokognitiven Effekte einer einfachen, nicht-medikamentösen Nahrungsergänzung bei Älteren zu untersuchen, ggfls. Biomarker für das Ansprechen oder den Verlauf zu identifizieren und zugrundeliegende pathophysiologische Mechanismen zu erkennen, die möglicherweise zielgerichteter adressiert werden können.
Gass P, Mallien A. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft : Severity assessment in animal-based research. 07/2024-06/2027.
DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft GA 427/12-2: TP05 "Stress assessment in psychiatric rodent models: search for behavioural and biochemical markers, and their potential general application in biomedical animal research". 01/2020-12/2023.
Similar to psychiatric disorders, rodent models for psychiatric diseases are stigmatized and regarded as particularly stressful. However, scientific evaluation of this assumption is scarce.Specifically, it has not been studied whether models of depression or schizophrenia, to name two most common and severe psychiatric disorders, entail more discomfort than models of oncology and cytostatic treatment, orthopaedics and pain-related disorders. Here, we suggest performing such an evaluation and use simple tests that are sensitive when well-being of rodents is compromised, such as tests for nesting, burrowing, self care and exploring. These tests will be designed in a way which allows implementing them into weekly home cage change routine, to ensure applicability in common animal facilities without disturbing ongoing experimental procedures. In addition, we will study specific biomarkers of stress, e.g. faecal corticosterone
levels, at several time points before, during and after paradigms modelling psychiatric disorders. This will give a time course of stress load. After sacrificing the animals we will investigate several biomarkers known to be altered by chronic stress, such as the inflammatory marker interleukin-6 (IL-6), brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and hippocampal neurogenesis, and the microbiome. Optimally, these markers will serve as end point measurements for retrospective severity grading. It will be studied, whether single markers correlate with each other. Moreover, the influence of maintenance conditions in form of housing and enrichment on the behavioural and biochemical/biological markers studied here will be analysed. Last, we plan to apply emerging candidate tests/markers in collaboration with larger animal facilities from the Heidelberg University and the German Cancer Research Center (DKFZ) to a broader spectrum of experimental animal paradigms.
Gass P. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EW1911: UNMET - Antidepressiva-induzierte Manie: die Rolle von Glutamat. 04/2019-03/2022.
Ziel des Gesamtverbundes ist es, in einem translationalen interdisziplinären Verfahren die neurobiologischen Grundlagen des raschen Wechsels von einer depressiven in eine manische Phase bei
der Bipolaren Störung (manisch-depressiven-Erkrankung) zu untersuchen, zum einen im Rattenmodell, zum anderen in bipolaren Patienten. Das deutsche Teilprojekt wird dabei einerseits an der
Verhaltenscharakterisierung der beiden Rattenlinien unter Basalbedingungen und unter Stimulation mit Antidepressiva partizipieren, zum anderen mithilfe eines MRT-Tierscanners bildgebende Untersuchungen in Analogie zu den beim Menschen stattfindenden Untersuchungen durchführen. Der so genannte "Switch"
in eine manische Phase wird häufig durch Antidepressiva induziert, welche zur Behandlung einer depressiven Episode notwendig sind. Nach gegenwärtigen Hypothesen ist dabei der Neurotransmitter Glutamat ursächlich beteiligt. Mithilfe von zwei transgenen Rattenmodellen für manieartiges Verhalten sollen unter Einsatz von molekularen, biochemischen, elektrophysiologischen, bildgebenden und
verhaltensbiologischen Methoden Veränderungen der glutamatergen Neurotransmission in spezifischen Hirnarealen identifiziert werden. Anschließend soll im Tiermodell die Therapierbarkeit dieser
Veränderungen getestet werden. Gleichzeitig wird die Übertragbarkeit der Befunde mittels struktureller und funktioneller kernspintechnologiebasierter bildgebender Verfahren auf Patienten mit einer bipolaren Störung untersucht werden. Ziel ist es, Biomarker zu identifizieren, die eine Vorhersage des Switchrisikos erlauben, und gegebenenfalls entsprechende prophylaktische Behandlungsmaßnahmen. Das Vorhaben dient zum einen wissenschaftlichen Zwecken, wie der Klärung der Pathophysiologie von bipolaren Störungen, hat aber auch eine klinische und wirtschaftliche Bedeutung durch die Testung der Wirksamkeit neuer Mittel zur Prophylaxe einer manischen Phase.
Inta D. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft IN 163/3-1: Die Rolle der abnormen NMDA Rezeptor-vermittelten Transmission in spezifischen neuronalen Populationen in dem post-adoleszenten Ausbruch der Psychose. 01/2016-12/2018.
A vast body of evidence including the psychotomimetic effect of NMDA receptor (NMDAR) antagonists and the psychotic symptoms experienced by patients suffering from anti-NMDAR encephalitis support a causal role of NMDAR-mediated glutamatergic dysfunction in triggering psychosis. However, global NMDAR dysfunction induces numerous other (especially neurological) symptoms, whereas only specific, yet unknown neuronal populations may be implicated in psychosis. We aim to identify here by a pharmacogenetic approach in mice which neuronal populations are implicated in inducing NMDAR-mediated psychosis during late adolescence. For this purpose, we will generate 3 mouse lines with time- and cell-restricted tamoxifen-inducible ablation of NMDAR. In the first line, NMDAR will be deleted in neocortical/hippocampal parvalbumin (PV)-positive GABAergic interneurons, critical in generating oscillatory activity and in aberrant neuronal synchronization accompanying psychosis. A second line is represented by mice with inducible NMDAR ablation in ventral tegmental area (VTA) dopamine neurons, possibly implicated in dopamine dysregulation associated with psychosis. In a third line NMDAR will be ablated in neurons expressing erbB4, the receptor for the schizophrenia risk factor neuregulin 1. The erbB4-expressing neurons represent a larger population that comprises both PV-positive interneurons and VTA dopamine neurons, as well as other important modulators of striatal dopamine levels, the dopamine D3 receptor-expressing Islands of Calleja. All these neuronal populations are interconnected by multiple functional loops regulating oscillatory activity and dopamine function. The analysis will comprise multiple behavioural, neurochemical and electrophysiological assays. It will focus on analysis of changes in behaviour/cognitive function, synchronicity and dopaminergic dysregulation associated with psychosis. The final goal is to clarify the contribution of specific neuronal populations in psychosis and associated abnormalities, towards developing effective early therapeutic interventions.
Zahlreiche Befunde, wie die psychotomimetische Wirkung von NMDA Rezeptor (NMDAR) Antagonisten und die psychotischen Symptome, die bei Patienten mit anti-NMDAR Enzephalitis vorkommen, unterstützen eine kausale Rolle der NMDAR-vermittelten Dysfunktion in der Psychose. Die globale Dysfunktion von NMDAR induziert jedoch zusätzlich zur Psychose auch zahlreiche andere, zumeist neurologische Symptome. Das Ziel unseres Projektes ist es, in einem pharmakogenetischen Ansatz bei Mäusen spezifische neuronale Populationen, die beim Ausbruch einer Psychose während der späten Adoleszenz beteiligt sind, zu identifizieren. Zu diesem Zweck wollen wir 3 genetisch veränderte Mauslinien mit Tamoxifen-induzierter Deletion von NMDAR generieren. In einer ersten Linie werden wir NMDAR in neokortikalen/hippokampalen Parvalbumin (PV)-positiven GABAergic Interneuronen abschalten, die für die Generierung oszillatorischer Aktivität und der abnormen neuronalen Synchronisation in der Psychose wichtig sind. In einer zweiten Linie werden NMDAR im ventralen Tegmentum, die möglicherweise an der Dopamin-Dysregulation in der Psychose beteiligt sind, in einem ähnlichen Verfahren abgeschaltet. In einer dritten Mauslinie werden NMDAR abgeschaltet in Neuronen, die den Rezeptor für Neuregulin 1, erbB4, exprimieren (kortikale Parvalbumin-positive GABAerge Interneuronen, D3 Rezeptor-positive Körnerzellen in den Calleja-Inseln und Dopaminneuronen im ventralen Tegmentum). Diese neuronalen Populationen sind untereinander in funktionellen Regelkreisen verbunden, die neuronale Oszillationen und den Dopaminhaushalt modulieren. Die Analyse wird zahlreiche Verhaltenstests, neurochemische und elektrophysiologische Methodik umfassen und wird auf krankheitsrelevante Verhaltensveränderungen, sowie abnorme oszillatorische Aktivität und Neurochemie fokussiert sein. Von besonderer Bedeutung sind Konsequenzen der induzierbaren glutamatergen Störung auf das Dopaminsystem assoziiert mit der Erkrankung. Das finale Ziel unserer Studie ist die Identifikation neuer molekularer und zellulärer Mechanismen, die mit dem adoleszenten Ausbruch der Schizophrenie assoziiert sind, und Zielstrukturen im Sinne der Entwicklung neuer, frühzeitiger therapeutischer Interventionen darstellen könnten.
Gass P. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft SFB 636: TP B03: Profiling stress effects, environment and drug actions using. 01/2012-12/2015.
Stress and glucocorticoid receptors (GR) are important for the pathophysiology of mental disorders, e.g.
depression, anxiety and post-traumatic stress disorder (PTSD). The exact role of GR, apart from control of
the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA axis), however, is rather unclear. Using transgenic reporter
mice with an inducible GR response element, generated in the current funding period, we plan to identify,
where and when in the brain, stress activates GR mediated transcription, both in physiology and in models
for psychiatric disorders. Hereby we will use our established models of acute and chronic (mild) stress, learned helplessness and long-term contextual/generalized fear conditioning (PTSD model). In these models we will try to identify GR controlled target genes using microarrays and chromatin immunoprecipitation (ChIP) analyses. A functional role of the respective brain areas for disease-related behavioral alterations should be demonstrated in respective mouse models using a virus-mediated up- or downregulation of GR. Within the consortium, we will collaborate with and contribute to several other projects with respect to mouse behavioral analyses of emotional behavior as well as learning and memory.
Gass P, Vollmayr B. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01GQ1003B: BCCN TP C8: Cognitive functions in rodent models. 05/2010-04/2015.
Gass P. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EW1109: ERA-Net NEURON POSEIDON TP 3b: Rodent models for pre- and postnatal stress, birth complications and maternal care: effects on behaviour, gene expression and epigenetics in adulthood. 03/2011-02/2014.
Das übergeordnete Ziel des Projektes ist es, in einem konvergenten und translationalen Ansatz den Einfluss von frühem Stress auf das Epigenom bei Menschen, nicht menschlichen Primaten und Nagern zu untersuchen. Die Teilprojekte ergänzen sich gegenseitig und nützen unterschiedliche Spezies, unterschiedliche Stressoren und Zeitpunkte des Stresses, unterschiedliche Gewebe sowie unterschiedliche Methoden (Kandidatengene, methylomische und Expressionsstudien). Im Mittelpunkt der Analysen stehen Kandidatengene (GR, BDNF) und Verhaltensanalysen, die in Zusammenhang mit Depression stehen.
Gass P. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EC1010D: LOGIN TP 1b: Neurobiological mechanisms of local and generalised musculoskeletal pain: transition or separate phenomena?. 02/2011-01/2014.
Gass P, Inta D. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft GA 427/11-1: Gen-Umwelt Interaktionen und Störungen der postnatalen Hirnentwicklung und Neurogenese in Mausmodellen für Schizophrenie. 01/2011-12/2013.
Die Ätiologie der Schizophrenie wird durch genetische Faktoren dominiert. Außerdem wurden etliche Umweltrisikofaktoren für die Erkrankung identifiziert. Es ist davon auszugehen, dass Interaktionen zwischen Genen und Umwelt, durch Beeinflussung neuronaler Netzwerke während der Hirnentwicklung, einen wesentlichen Anteil an der Pathogenese der Schizophrenie haben. Trotz der Identifizierung mehrerer vielversprechender Suszeptibilitätsgene für Schizophrenie, wie Disrupted in Schizophrenia 1 (DISC1) oder Neuregulin, sind die zugrunde liegenden neurobiologischen Mechanismen der Interaktion mit Umwelteinflüssen weitgehend unbekannt. Im vorliegenden Antrag soll in Mausmodellen das Zusammenspiel von genetischen Faktoren und Umweltfaktoren während der frühen postnatalen Entwicklung in der Entstehung der Schizophrenie untersucht werden. Dabei wollen wir die Rolle einiger für die Schizophrenie relevanter Risikofaktoren (neonatale Hypoxie, Stress) bei der Entstehung von Schizophrenie-ähnlichen Verhaltensauffälligkeiten sowohl in Wildtyp-Tieren als auch in genetischen (z.B. DISC1 +/-, BDNF+/- Mäusen) Tiermodellen für Schizophrenie untersuchen. Angesichts der bekannten Rolle dieser Gene in der Proliferation und Migration von immaturen Neuronen ist unsere Arbeitshypothese, dass vor allem Störungen der postnatalen Neurogenese in für die Schizophrenie kritischen Hirnregionen (präfrontaler Kortex, Striatum, Nucleus accumbens, Calleja-Inseln, Hippokampus) von Bedeutung sind für den vollen Ausbruch der Erkrankung nach der Pubertät. Deswegen besteht das wesentliche Ziel unseres Projektes in einer umfassenden Untersuchung krankheitsrelevanter, durch Gen-Umwelt Interaktionen induzierten, strukturellen, neuroendokrinen und funktionellen Abnormalitäten dieser spezifischen Areale.