Projekte: Translationale Suchtforschung

Sowohl Gewohnheitsbildung, als auch motorisches Lernen erfolgen in zwei Phasen; dem initialen Erwerb und der späteren Verfestigung, wobei Neuronenpopulationen im ventralen und dorsalen Striatum und D1 und D2 Dopaminrezeptoren unterschiedliche Rollen spielen. Wir vermuten, dass sich die striären Mechanismen bei motorischen und habituellen Formen des Lernens ähneln und dass sie bei Alkoholkonsumstörungen verändert sind. Wir wollen durch die gezielte Kontrolle neuronaler Schaltkreise in gentechnisch modifizierten Nagern die pathophysiologischen Mechanismen der Gewohnheitsbildung identifizieren und nach Möglichkeiten ihrer Beeinflussung suchen.

Das Projekt untersucht die Interaktion stress- und reizinduzierter physiologische Marker in einem Laborexperiment in Bezug auf: (1) Suchtdruck und assoziierte Faktoren, (2) ihre Eignung für die Rückfallprädiktion in der Lebenswelt, sowie (3) die Identifikation der Hirnregionen, die mit den relevanten motivationalen, kognitiven und affektiven Prozessen assoziiert sind. Das längerfristige Ziel ist die Auswahl eines Sets mobiler Sensoren und ihrer Integration in eine mobile Infrastruktur zur Prädiktion stressassoziierter Rückfallsituationen im Alltag.

Worldwide two billion people drink regularly alcohol. A major health consequence is alcohol addiction that is characterized by chronic relapses. Preventing relapse is the main Treatment goal. Current pharmacological treatments have limited effectiveness and there is a large heterogeneity in the treatment response. Better treatments and prediction approaches that can be easily translated into the clinical situation are warranted. In our e:Med funded SysMedAlcoholism consortium we have identified early warning signs and drinking profiles that predict future relapse behavior and treatment response of clinically used anti-relapse medications. We have also identified in a multi-omics approach alterations in the oxytocin (OXY) system in alcoholic patients suggesting OXY as a candidate medication to reduce relapse. Here our Goals are (i) to demonstrate the clinical applicability of OXY and (ii) to computationally predict elapse and identify treatment responsive individuals. For the demonstration of the clinical applicability of OXY, we propose a new module in the drug development process, namely a preclinical multicenter placebo controlled trial in rats with a step-wise translation into a naturalistic pilot trial with ambulatory assessment in alcoholic patients. As a comparator, we will use datasets from previous trials where we tested placebo vs acamprosate – which is a clinically effective medication. These data will be contrasted with a 3-arm design in male and female alcohol addicted rats where two doses of intranasally applied OXY will be tested against placebo in a well-validated rat model for alcohol addiction. From this preclinical trial we will obtain intensive longitudinal data (ILD) sets on drinking and activity. Using new in silico approaches we will then be able to identify early warnings signs and drinking clusters for relapse and OXY treatment responsive individuals. This preclinical work will guide our naturalistic Trial with ambulatory assessment in alcoholic patients.

We will define the impact of social influences on drug consumption patterns across lifespan in the rat. In particular, social exclusion from peers during adolescence is suggested as an early risk factor for psychopathologies and social stressors in adolescent individuals facilitate drug abuse-related behaviors [1]. However, it is unclear how social exclusion during adolescence impacts on drug consumption patterns and the risk to develop SUD across the lifespan. By studying the impact of social exclusion in the adolescent rat we will provide essential epigenetic, transcriptomic, molecular and neurochemical information to Project 1 to better define neurobehavioral predictor profiles for SUD later in life. We will use our novel animal model of social exclusion [2] where inadequate playful interactions in adolescent rats produces life-long adverse consequences such as alterations in social behavior, emotional and pain-reactivity. Rats deriving from this model will be studied for gender-dependent alcohol consumption patterns, nicotine self-administration behavior and vulnerability to develop addictive behavior. Beside this behavioral characterization we will examine neurobiological alterations induced by social exclusion within the dopaminergic and the endocannabinoid systems by longitudinal translational PET studies and adjunct in vivo microdialysis, post mortem biochemical and immunohistochemistry experiments. In parallel, together with partners from Project 7 we will conduct genome-wide methylation and gene expression studies in socially excluded vs. non-excluded rats and will functionally study by virus-mediated gene transfer epigenetically altered genes in their role in later alcohol drinking, nicotine self-administration and addictive behavior. In a convergent approach our validated datasets will be merged with the databank of Project 1. Having defined genetic and neurobehavioral risk profiles we will manipulate in animals the genetic and neurobehavioral mechanisms identified in our corresponding animal and humans experiments. This approach aims to inform the identification of marker sets in humans as well as the development of targeted early interventions.

In SP10 neuroimaging x genetics predictions are studied (see Fig. 2). During the first two years data collection of neuroimaging, neuropsychology, psychometrics, genetics and epigenetics for the follow-up of the NGFN-plus sample was initiated. Recruitment for the follow-up assessments (alcohol addicted patients from the NGFNplus study, 1st degree relatives and healthy individuals) is in line with the initially proposed time plan. In the meantime we have performed data analysis from existing data (NGFNplus, IMAGEN) and reported on SNPs of genes coding for molecular components of the opioidergic and glutamatergic signaling and their association to neural cue reactivity, craving and relapse (Bach et al., 2015a, b).

Das Teilprojekt 10 ist eine in Berlin und Mannheim durchgeführe Studie (SysMedAlcoholism – eMEDS), die mit Hilfe bildgebender Verfahren (fMRT= Kernspintomographie) bei alkoholabhängigen Patienten (N= 112) und ihren Angehörigen 1. Grades (n= 112), den Zusammenhang von genetischer Veranlagung zur Alkoholabhängigkeit, neuropsychologischen Maßen und strukturellen und funktionellen Veränderungen des Gehirns untersucht. Die Grundidee dabei ist, dass sich auf Gehirnebene schon Effekte genetischer „Risikovarianten“ nachweisen lassen, auch wenn Verhalten oder Klinik völlig unauffällig sind. Für die einzelne Person ist dieses genetische „Risiko“ aber so gering und klinisch unbedeutend, dass man solche Untersuchungen in größeren Gruppen durchführen muss, um klinisch relevante Aussagen zu machen, z.B. ob sich anhand solcher Gehirnveränderungen bzw. aus Kombination von Gehirnveränderung und Genetik (Imaging Genetics) die Wahrscheinlichkiet von Rückfällen oder Alkoholkonsum in einer Gruppe vorhersagen lassen. Deshalb werden neu erhobene Daten (SysMedAlcoholism) mit Daten aus anderen großen Untersuchungen (NGFNplus: Erwachsene, IMAGEN: Jugendliche), die ähnliche Fragestellungen verfolgen, und an denen die Projektleiter beteiligt sind, kombiniert, um eine bessere Aussagekraft zu erlangen und Befunde gegenseitig zu überprüfen (Kreuzvalidierung). The goal of the multicenter subproject 10 of the eMED Alcohol Addiction Consortium - A Systems-Oriented Approach is to study neuroimaging x genetics predictions in an existing sample (NGFNplus) of tightly endophenotyped and genome-wide genotyped alcohol dependent subjects (N=240) and controls (N=240); (ii) to translate the results of neuroimaging and genetic analyses from an adolescent risk sample (IMAGEN) to adult disease (NGFNplus sample) by examing related MRI-paradigms tagging the same functional brain systems in both samples (e.g. reward system, inhibitory control system, emotion processing, working memory); (iii) to conduct a follow-up neuroimaging study on the NGFNplus sample validating the neurobehavioral risk profiles predicitve for juvenile harmful alcohol use in adult patients with alcohol addiction, (iv) to expand the NGFNplus sample by including a new set of healthy subjects with high genetic risk (1st degree relatives of patients with alcohol addiction). We will do so by using elaborate imaging genetic methods that are already available and successfully used in other multicenter studies by our group (e.g. univariate analyses, functional and effective connectivity analyses, polygenetic scores, network topology) as well as by using complex computational algorithms and mathematical models, in particular advanced machine learning methods, developed in TP 6. Our approach aims in the long to to predict and characterize longitudinal outcomes in patients with alcohol addiction (5 years following our index session) and to complement the NGFN-sample with an add-on study with 1st degree relatives that will allow us to test the generalizability of the identified predicitive risk profiles for early risk identification.

Eine gesteigerte Reizreaktivität auf alkoholassoziierte Reize gilt als ein wichtiger pathophysiologischer Mechanismus der Alkoholabhängigkeit. Ergebnisse der letzten Förderperiode zeigen, dass ein Extinktionstraining diese gesteigerte Reizreaktivität von Alkohol-Patienten reduziert. Im nun vorliegenden Projekt soll mit Hilfe funktioneller und struktureller Hirnbildgebung untersucht werden, inwieweit Aktivierung und Konnektivität frontaler und striataler Regionen die Extinktion modulieren. Wir erwarten, dass uns diese Methoden erlauben, Subgruppen von Patienten zu definieren, die unterschiedlich stark von einem Extinktionstraining profitieren.

Die Arbeitsgruppe „Translationale Suchtforschung“ soll als Schnittstelle zwischen präklinischer Forschung und klinischer Entwicklung dienen. Sie beschäftigt sich mit der Übersetzung von Befunden, die z.B. mit Hilfe von Tiermodellen gewonnen wurden, in die Anwendung am Menschen. Das hier vorgestellte Konzept basiert auf drei Säulen: die mit der Suchtklinik gemeinsame Erforschung neurobiologischer Grundprinzipen der Sucht, die Charakterisierung genetischer Risikoprofile und biologischer Konstrukte (Biomarker) von Suchterkrankungen, sowie die Entwicklung von neuen Behandlungsstrategien (pharmakologische Interventionen und Verhaltenstherapien).

Schätzungsweise erkranken jährlich mehr als 23 Millionen europäische Bürger an Alkoholismus. Neben dem unsäglichen Leid für die Patienten und deren Familien, verursacht die Erkrankung auch immense Belastungen für das öffentliche Gesundheits- und Gemeinwesen. Seit einiger Zeit gibt es pharmakologische Behandlungsansätze für die Erkrankung, allerdings kann ein Durchbruch bisher nicht verzeichnet werden, was zu einem bedeutenden Teil auch auf mangelnde Effektivität der eingesetzten Arzneimittel zurückzuführen ist. Das Ziel dieses Projektes ist es, die Aussagekraft von tierexperimentellen Studien für die Entwicklung wirksamer Medikamenten zur Rückfallprophylaxe bei Alkoholismus zu erhöhen. Sollte uns dies gelingen, könnte ein im Versuchtier beobachteter pharmakologischer Effekt besser auf seine potentielle Wirksamkeit im Menschen eingeschätzt werden, was zur Effektivitätssteigerung in der pharmakologische Forschung beitragen sollte. Das Vorhaben soll quantitative und longitudinale in vivo Untersuchung am Gehirn von Patienten und Versuchstieren unter Einsatz der neuronalen Bildgebung erreicht werden. Wir erwarten, über den Vergleich von Alkoholeffekten und deren Modifikation durch klinisch geprüfte Anti-Alkoholismusmedikamente (Campral, Revia) in Patienten und entsprechenden Tiermodellen, Aussagen über behandlungsresponsive Regionen innerhalb eines erkrankungsspezifischen neuronalen Netzwerks (translational „disease-network“) machen zu können.