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Projekte: Psychiatrie und Psychotherapie

Bähner F. 3rd CIMH Young Investigator Award : Friends or food – are there medial prefrontal circuits dedicated to social decision making?. 11/2017-10/2020.

Rewarding social interactions are fundamental for neurocognitive development, maintenance of relationships and are impaired in psychiatric disorders. The question how the brain represents social reward value during decision making is fundamental for an understanding of higher social functions like pro-social behavior. Human neuroimaging experiments have shown that macroscopic brain activations overlap during decisions based on both social vs. non-social reinforcers but the spatial resolution is not sufficient to decide whether this is also true at the microcircuit level. This project aims to use novel decision making tasks in rats together with physiological methods to test whether there are common or distinct neural circuits for social and non-social decision making. It aims to provide novel answers to the fundamental question how our desire for social contact influences our choices

Dreßing H. : Sexueller Missbrauch an Minderjährigen durch katholische Priester, Diakone und männliche Ordensangehörige im Bereich der Deutschen Bischofskonferenz. 07/2014-12/2017.

Interdisziplinäre Zusammenarbeit Das Projekt erfordert einen interdisziplinären wissenschaftlichen Ansatz, der kriminologische, psychologische, soziologische, psychiatrische und forensisch-psychiatrische Kompetenz einbezieht. Das Forschungskonsortium und der vorgesehene Beirat gewährleisten diese Voraussetzungen auf hohem wissenschaftlichem Niveau. Aufgrund der räumlichen Nähe der beteiligten Institutionen können die notwendigen regelmäßigen Treffen der beteiligten Wissenschaftler unkompliziert in Heidelberg oder Mannheim stattfinden. Die Studie wird auf großes Interesse der Öffentlichkeit und der Medien stoßen. Neben einer guten wissenschaftlichen Reputation bedeutet dies, dass die verantwortlichen Wissenschaftler über umfangreiche Erfahrungen im Umgang mit Medien und der Kommunikation wissenschaftlicher Daten in Gremien und der Öffentlichkeit verfügen müssen. Auch diese Qualifikation wird von dem Konsortium gewährleistet. Epidemiologische Studien zur Prävalenz bestimmter Vorkommnisse in definierten Stichproben erfordern grundsätzlich die Erhebung der Primärdaten durch die verantwortlichen Wissenschaftler. Eine diesen wissenschaftlichen Standards genügende repräsentative Studie zum sexuellen Missbrauch durch Priester, Diakone und Ordensangehörige hätte also zur Voraussetzung, dass die Daten in den Archiven der jeweiligen Diözesen durch die Wissenschaftler selbst erhoben werden. Aufgrund besonderer kirchenrechtlicher Datenschutzregelungen ist dieser Forschungsansatz nicht umzusetzen. Hinzu kommt, dass aufgrund wahrscheinlich sehr heterogener Aufbewahrungs- und Aktenführungspraktiken die zu untersuchende Grundgesamtheit nicht exakt zu definieren bzw. klar abzugrenzen ist. Es erscheint deshalb notwendig, diese methodische Problematik von Anfang an sehr transparent allen Beteiligten und auch der Öffentlichkeit zu erklären. Ein Studiendesign, das sich ausschließlich auf die Datengewinnung über Dritte stützt, wie es im Vorgängerprojekt vorgeschlagen und wie es in ähnlicher Form auch in der vom John Jay College durchgeführten Studie angewandt wurde, stößt daher nicht nur auf grundlegende wissenschaftliche Vorbehalte, sondern würde auch zu Recht bei Betroffenen auf Einwände stoßen. Aus oben genannten Gründen ist die Mengenabschätzung oder -bestimmung der Prävalenz von Missbrauchsfällen im Bereich der Deutschen Bischofskonferenz weder quer- noch längsschnittlich mit herkömmlichen epidemiologischen Methoden möglich. Das Konsortium schlägt deshalb eine modulare, aus mehreren sich aufeinander bezie-henden Hauptteilen bestehende interdisziplinäre Vorgehensweise vor, die unter Nutzung unterschiedlicher kircheninterner und externer Daten- und Informationsquellen auf mittelbare Art und Weise eine Mengenabschätzung des Problemumfangs sowie eine Gesamtanalyse des Problemfeldes ermöglichen soll. Zusätzlich kann eine längsschnittliche Deskription der von Mitarbeitern der Kirchenarchive dem Konsortium mitgeteilten Fälle des sexuellen Missbrauchs erfolgen, sofern dies vom Auftraggeber gewünscht wird. Wie in der Ausschreibung des Projektes formuliert, kann dies für 9 Bistümer von 1945 an und für 18 Bistümer von 2000 bis heute erfolgen. Die Teilprojekte sind: 1. Qualitative Erfassung der Datenlage und Datenhaltungspraktiken hinsichtlich der Fälle sexuellen Missbrauchs an Minderjährigen durch katholische Priester, Diakone und männliche Ordensangehörige im Bereich der Deutschen Bischofskonferenz; 2. Qualitative biografische Analyse in Form von Interviews mit Tätern und Opfern; 3. Institutionenvergleich; 4. Analyse von Präventionsaspekten: 5. Sekundäranalyse von nationalen und internationalen empirischen Befunden und Studienergebnissen - methodenkritische Metaanalyse und 6. Quantitative Analyse von Personalakten.

Gan G. : Olympia Morata-Programm: Neurogenetische Mechanismen und Umweltinteraktionen bei Störungen der Selbstkontrolle. 03/2017-02/2018.

Selbstkontrolle ist eine basale menschliche Fähigkeit, die unter Alkoholeinfluss oder bei aggressivem Verhalten stark beeinträchtigt sein kann. Leichtsinniges Verhalten unter Alkoholeinfluss und aggressive Impulstaten können persönliches Leid und hohe gesellschaftliche Kosten nach sich ziehen. Kontrollverlust über das eigene Verhalten wird mit einem Ungleichgewicht zwischen präfrontal-limbischen Kontroll- und Emotionsnetzwerken sowie einer veränderten Belohnungsverarbeitung in Zusammenhang gebracht. Neben veränderten neuronalen Prozessen spielen bei erhöhtem Alkoholkonsum und aggressivem Verhalten auch genetische Prädispositionen sowie ungünstige Umweltfaktoren (z.B., sozialer Druck) eine Rolle. In dem vorliegenden Projekt zu „neurogenetischen Mechanismen und Umweltinteraktionen bei Störungen der Selbstkontrolle“ werden innovative experimentelle Methoden eingesetzt, um die Neuro-Gen-Umwelt Ebenen zu verknüpfen. Der Fokus liegt auf funktionellen neuronalen Markern emotionaler Reaktivität und inhibitorischer Kontrolle, die bei Störungen der Selbstkontrolle beeinträchtigt sind, sowie auf funktioneller „resting-state“ Konnektivität. Diese neuronalen Prozesse werden mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) in Menschen mit klinisch ausgeprägter reaktiver Aggressivität am Beispiel der „intermittierenden explosiblen Störung“ und in Gesunden mit und ohne genetische Risikovarianten gemessen. Der Einfluss von Gen-Umweltfaktoren auf neuronale Prozesse wird mittels Geno-typisierung von Risikopolymorphismen aggressiven Verhaltens und der Messung von Umweltfaktoren im tatsächlichen Lebensumfeld von Menschen mit Smartphone-basiertem „ecological momentary assessment“ (EMA) untersucht. Die Erforschung von Wechselwirkungen zwischen neuronalen Prozessen, genetischen Prädispositionen und ungünstigen Umweltfaktoren hat zum Ziel, funktionelle Bereiche für neue effiziente Präventions- und Therapieansätze zur Reduktion klinisch aggressiven Verhaltens und exzessiven Alkoholkonsums zu identifizieren.

Hoell A. Nachwuchsakademie Versorungsforschung Baden-Württemberg: Evaluation des Deeskalationsprogrammes "OUTCOME" zum Umgang mit Aggression und Gewalt in der Psychiatrie. 12/2015-04/2017.

Aggression und Gewalt von Patienten sind in der Psychiatrie häufig zu beobachtende Phänomene. Die negativen Auswirkungen sind für alle Beteiligten (Mitarbeiter, Patienten, Einrichtungen, Krankenversicherung) deutlich zu spüren. Zur Eindämmung von Gewalt und Aggression gegen sich oder andere wird häufig auf die Anwendung von Zwangsmaßnahmen zurückgegriffen, oftmals auch gegen den ausdrücklichen Willen der Patienten. Zuletzt wurden Zwangsmaßnahmen von der UN-Behindertenrechtskonvention scharf angegriffen und mehr Patientenautonomie gefordert. Mit der Stärkung der Patientenrechte durch gesetzliche Beschlüsse und richterliche Urteile ist ein Umdenken in der Psychiatrie erforderlich geworden. Zwangsmaßnahmen sind derzeit in Deutschland weitestgehend einzuschränken, Zwangsbehandlungen gar richterlich zu genehmigen (Dreßing & Zink, 2014). Es müssen erst alle anderen milderen Maßnahmen ausgeschöpft werden, um ärztlich/pflegerisches Handeln mit der Autonomie der Patienten zu vereinbaren. Dazu werden vor allem Deeskalationstrainings gefordert (Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN), 2009b). Dennoch gehören Zwangsmaßnahmen nach wie vor zum Versorgungsalltag in der stationären Psychiatrie (Steinert, Schmid, & Arbeitskreis zur Prävention von Gewalt und Zwang, 2014). Vor diesem Hintergrund wurde ein multimodales Deeskalationsmanagement OUTCOME von den Pflegedienstleitungen des Zentralinstituts für Seelische Gesundheit (ZI) und des Zentrums für Psychiatrie (ZfP) Weinsberg entwickelt, welches einen ganzheitlichen, auf den Patienten fokussierten Ansatz verfolgt. Das Deeskalationsmanagement „OUTCOME“ soll in zwei psychiatrischen Kliniken auf beschützenden Stationen eingeführt und dessen Wirksamkeit geprüft werden. Dabei werden auf Stationsebene folgende Parameter überprüft: die Auftretenshäufigkeit schwerer Eskalationen und die Dauer von Patienten pro Zwangsmaßnahme in Stunden. Zusätzlich werden auf der Ebene der Stationsmitarbeiter das Ausmaß negativer Auswirkungen von Aggressionen, die Einstellung zur Anwendung von Zwangsmaßnahmen und die Sicherheit im Umgang mit Aggression und Gewalt gemessen.

Kelsch W. : CHS Kurzzeit-Stipendium. 12/2015-05/2016.

Köhr G, Li SB. : CSC China Scholarship Council: Dopamine and the hippocampus. 09/2010-08/2013.

We activate the dopaminergic system pharmacologically, electrically, or optogenetically following virus-mediated transfer of channelrhodopsin, to investigate the role of endogenous dopamine in hippocampal synaptic plasticity and network activity in brain slices and in awake mice during learning and memory formation.

Meyer-Lindenberg A. : Research Prix "ROGER DE SPOELBERCH".

Advancing treatment discovery in schizophrenia through functionally relevant neuronal intermediate phenotypes: a combined neuroimaging, genetics and human induced pluripotent stem cells approach The problem: Therapy development in schizophrenia is at an impasse: no fundamentally new drugs have been discovered in decades, treatment, especially for cognitive and negative symptoms, is unsatisfactory, and a massive disinvestment of industry in the last years highlights the urgent need to rethink the translational process1. As a consequence, schizophrenia remains one of the largest sources of disability, cost2 and burden3 in all of medicine. A major obstacle to psychiatric translation has been the inaccessibility of neuronal target tissue. This has now changed in principle through the availability of human induced pluripotent stem cells (hiPSC) that can be differentiated into neural lineages (hiPSCN), and studies have shown that hiPSCN exhibit morphological signatures found in schizophrenia brains4. These morphological features could be used for cellular imaging based high-throughput screening in drug discovery. However, to turn this assay into a pathway to translation it must be specified which morphological changes are functionally relevant, linked to the pathophysiology of the illness and ideally also to clinical course. Previous work: We have been active for a number of years defining neural systems-level intermediate phenotypes for schizophrenia using a combined genetic-neuroimaging approach 5-8. In work funded by the German Research Council, we have established a robust pipeline to differentiate neurons from hiPSC derived from genotyped healthy subjects into glutamatergic, GABAergic (figure 1, left) and dopaminergic lineages. We characterize their morphology and plasticity (neuronal growth, axon segment movement, calcium imaging, marker proteins, synapse density, monosynaptic connectivity), and obtain in-vitro electrophysiological recordings using patch-pipettes9 (figure 1, right). We have also created the world’s largest dataset of imaging data in whole-genome sequenced subjects carrying high-risk copy number variants for schizophrenia and autism in collaboration with Aventis/deCode Genetics, funded by the European Union Innovative Medicine Initiative (projects NEWMEDS and EU-AIMS). In the IMAGEMEND project, recently funded by the EU (FP7), we bring together neuroimaging and genetics information on over 13.000 subjects with clinical course and treatment information, enabling us to identify systems-level phenotypes relevant for illness progression. We are therefore in a good position to identify neuronal phenotypes that are linked to genetic/ expression profiles and heritable systems-level mechanisms of schizophrenia. Research proposal: In the research proposed here, we aim to systematically identify robust cellular and assembly-level phenotypes linked to genetic risk, systems-level dysfunction and course of schizophrenia (see figure 2). The focus on genetic risk is motivated by (a) the high heritability of the illness and (b) the fact that hiPSC generation entails large-scale epigenetic reprogramming. hiPSCN will be morphologically quantified as described above. In addition, assemblies of glutamatergic cells will be characterized using electrophysiology with established protocols that probe passive properties and instantaneous and steady-state f/I curves. Using a recently established efficient, fast, and predictive model-fitting framework 9, we will translate these recordings into physiologically valid neuron descriptors which can be embedded in anatomically and physiologically realistic models. To identify the subset of these features that is heritable, we will compare hiPSCN from healthy controls and patients with schizophrenia with subjects at increased formal genetic risk (first-degree relatives of patients from high-density families). All of these subjects are available from funded work. Following the intermediate phenotype (or “endophenotype”) concept, we will select measures that are abnormal in patients and show intermediate expression in genetic risk subjects. From heritable neuronal features that associate with assembly level function, we will then select features that are linked to systems-level intermediate phenotypes for schizophrenia, in particular dorsolateral prefrontal cortex (PFC) activation and PFC-HF connectivity, that have demonstrated heritability and are linked to course through IMAGEMEND data. We will verify that these features can be measured reliably in control experiments from hiPSCN derived from the same participants and exclude somatic de-novo mutations in the hiPSCN through sequencing. Deliverables: This project will for the first time identify morphological features in hiPSCN linked to assembly and systems level function relevant to heritable risk and course for schizophrenia. This will enable a new generation of high throughput drug discovery for schizophrenia. The link achieved in this project between the cellular, assembly and systems level also closes a critical gap in our understanding of how neuronal abnormalities, through changing systems-level function, lead to the complex symptomatology of schizophrenia. Finally, this unique joint genetic-neuronal-imaging dataset should be useful to provide parameters for innovative computational approaches to comprehensively model brain function, such as the Human Brain Project.

Schwarz, Ph.D E. SCHW 1768/1-1 Emmy Noether-Programm: Diagnose-übergreifende Rekonstruktion psychotischer Störungen durch multimodale genetisch-neuronale Signaturen. 08/2014-07/2018.

Psychotische Störungen gehören zu den führenden Ursachen für den Verlust an gesunder Lebenszeit, Arbeitsunfähigkeit und Frühberentung. Die derzeitige Diagnostik basiert auf Symptom-Verlaufskriterien geringer biologischer Valididät, was die evidenzbasierte Auswahl geeigneter Therapieoptionen erheblich erschwert. Eine Vielzahl von Studien zeigt entsprechend, dass die Gruppe der Psychosen ätiologisch heterogen ist, und zwischen Schizophrenie und der bipolaren Störung erhebliche Überschneidungen genetischer, molekularer oder bildgebender Faktoren aufweist. Da es sich um hochgradig heritable Gehirnerkrankungen handelt, sollte sich aus genom-weiten genetischen Daten in Kombination mit einer Charakterisierung der Hirnfunktion und Struktur eine verbesserte, biologisch basierte und therapierelevante Taxonomie dieser Erkrankungsgruppe entwickeln lassen. Hierzu werden in diesem Vorhaben neue multivariate statistische Verfahren entwickelt und eingesetzt, um diagnose-übergreifende Untergruppen psychotischer Patienten mit Hilfe polygener genetischer Signaturen zu identifizieren und deren neurobiologische Grundlagen auf der Systemebene durch multimodale Bildgebung zu untersuchen.

BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01GL1744G: Pro-HEAD - Förderung des Hilfesuchverhaltens von Jugendlichen mit psychischen Problemen durch Nutzung Neuer Medien - TP7: „Kosten und Kosteneffektivität" . 01/2018-12/2022.

Ausgehend von einem schulbasierten Screening an 15.000 SchülerInnen zielt das Verbundprojekt Pro- HEAD auf die Förderung des Hilfesuchverhaltens und der Inanspruchnahme professioneller Hilfe von Kindern/Jugendlichen mit psychischen Problemen sowie auf die Prävention psychischer Erkrankungen in Risikopopulationen und die Stärkung der psychischen Gesundheit in gesunden Populationen ab. Der Standort Mannheim ist in das Zentralprojekt involviert und verantwortlich für die Durchführung von Teilprojekt 7. Das Zentralprojekt implementiert eine übergreifende Koordinationsstruktur, die die Rekrutierung und jährliche, schulbasierte Untersuchungen an allen Standorten sicherstellt sowie die Kooperation zwischen den Verbundpartnern regelt. Teilprojekt 7 erhebt gesundheitsökonomische Daten der Probanden aus den Pro-HEAD Teilprojekten 1,2,3,4 und 5 und analysiert diese in einer Serie von Kosten-, Kosteneffektivitäts- und sog. Kosten-Nutzwertanalysen.

BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01KG0822: SIMaMCI-Studie: Simvastatin bei leichter kognitiver Störung (gesundheitsökonomische Untersuchtungen). 01/2009-12/2013.

Die hemmende Wirkung von Statinen auf das Fortschreiten der Alzheimer Krankheit bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (Mild Cognitive Impairment=MCI) ist bisher nur unzureichend beschrieben. Dies im Rahmen einer klinischen Studie herauszufinden haben sich die Charité als Sponsor im Sinne des Arzneimittelgesetzes sowie verschiedene Prüfzentren gemeinsam zum Ziel gesetzt.

BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01KQ1003I: Metropolregion Rhein-Neckar: Raum für Gesundheit, TP E2: Gesundheitsökonomische Begleitforschung. 06/2012-05/2016.

Übergeordnetes Ziel dieses Projektes ist die Erfassung und Analyse von versorgungs- und gesundheitspolitisch relevanten Kostenaspekten der Anwendungsprojekte. Im Mittelpunkt stehen Kosteneffektivitäts- und Kosten-Nutzwert-Analysen, die aus der gesamtgesellschaftlichen (Gesundheitsregion-spezifischen) sowie aus der Finanzierungsträgerperspektive durchgeführt werden. Mittels gesundheitsökonomischer Analysetechniken wie der Kosten oder Kosteneffektivitätsanalyse werden die direkten und indirekten Kosten der Versorgung von Probanden in den Anwendungsprojekten des Vorhabens (s.u.) ermittelt sowie die potentiellen Effizienzvorteile der neu entwickelten und erprobten Versorgungsmethoden analysiert. Mittels der Ergebnisse lassen sich die Konsequenzen für Gesundheitsbudgets und Volkswirtschaft abschätzen, die entstehen, wenn die erprobten Behandlungs- und Versorgungsmethoden in die Routineversorgung implementiert werden. Weiterhin stellen die Ergebnisse empirisch unterlegte Entscheidungshilfen für die Optimierung der Gesundheitsversorgung in den untersuchten Teilgebieten dar.

BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01ZX1611A: e:Med II - SPs 3: Central Resource II: Transcriptomics platform. 01/2017-12/2018.

SP3 provides human post-mortem brain material from deceased alcoholics, iPSC lines from humanised mouse models and humans, and transcriptomic profiles of these biological materials to the consortium. In the first two years we have (i) enlarged our human brain bank through effective national and international collaborations, (ii) established the routine generation of iPSC lines from mouse and humans (almost 20 m/hiPSC lines have been generated), (iii) analyzed opioid and dopamine system adaptations at both transcriptional and protein levels in post-mortem brains from alcoholics and alcohol addicted rats (SP5) and developed a new molecular model of a hyper-dopaminergic state that drives alcohol craving (Hirth et al., 2015), and finally (iv) established with a collaborator from NIAAA, Bethesda USA, a database of brain miRNA profiles from the prefrontal cortices of abstinent alcohol dependent rats.

BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01ZX1611A: e:Med II SPs 11 - Functional Validation III: Functional local network activity and neurotransmitter release. 01/2017-12/2018.

The research goals of SP11 are to study the electrophysiological properties of m/hiPSCs deriving from SP3, to compare local field potentials (LFPs) and multiple single-units in alcohol addicted rats from SP5 (same limitations as in SP7 therefore animals from the “post-dependent model”7, and to validate the neurochemical prediction from SP8 via in vivo microdialysis. Major progress has been made in in vivo tetrode recordings and we have examined the effect of acute alcohol treatment in the medial prefrontal cortex. Most importantly, we have validated by in vivo microdialysis the in silcio prediction made in SP8 by demonstrating a hyper-dopaminergic state in protracted abstinence (Hirth et al., 2015).

BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 2011-002463-20: COMBINE. 02/2014-04/2014.

Eine randomisierte kontrollierte Studie zur Untersuchung der Effizienz einer antipsychotischen Kombinationsbehandlung von Olanzapin und Amisulprid bei akut erkrankten Patienten mit Schizophrenie - COMBINE 2.1. Rationale der klinischen Prüfung Ziel dieser Studie ist es, einen rationalen Ansatz für antipsychotische Kombinationstherapie zu finden. Dazu soll die therapeutische Effizienz und das Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei der Kombinationsbehandlung am Beispiel von Amisulprid und Olanzapin im Vergleich zur Monotherapie mit diesen beiden Substanzen bei der Akutbehandlung an schizophren Erkrankten untersucht werden. Die Substanzen weisen komplementäre neuronale Rezeptorbindungsprofile und Metabolisierungswege auf und haben in retrospektiven Studien bei der Kombinationsbehandlung Effizienz und gute Verträglichkeit gezeigt (Zink 2004). Eine antipsychotische Pharmakotherapie auf diese Weise zu kombinieren, könnte die therapeutische Effizienz erhöhen und gleichzeitig unerwünschte Arzneimittelwirkungen reduzieren. 2.2. Primäres Ziel Das primäre Ziel dieser Studie ist der Vergleich der Kombinationstherapie mit den beiden Einzeltherapien bezüglich der symptomatischen Verbesserung der Schizophrenie nach 8 Wochen im Vergleich zur Visite 0 (Patienteneinschluss) gemessen an der „Positive and Negative Syndrome Scale“ (PANSS), die die Effizienz der Behandlung im Sinne der Reduktion akuter florider Positiv- und Negativsymptome abbildet.

BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung : Mechanisms of Persistent Activity in the Entorhinal cortex In Vivo. 01/2010-12/2015.

BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung DLR 01GY1134: MEMENTA: Versorgungssituation bei psychisch erkrankten Menschen mit intelligenzminderung "Projektdurchführung und Datenerhebung in der Metropolregion Rhein-Neckar". 02/2014-07/2014.

Bähner F. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft BA 5382/1-1: Verarbeitung präfrontaler und phasischer dopaminerger Signale im ventralen Striatum während eines rule switching-Paradigmas. 11/2014-02/2019.

Individuen lernen häufig durch Feedback, welche Stimuli voraussagen, ob ein Verhalten belohnt wird. Sobald Hinweisreize ihren prädiktiven Wert verlieren, müssen bestehende Verhaltensregeln aktualisiert werden. Die dafür benötigte kognitive Flexibilität und die beteiligten Hirnregionen finden sich bei vielen Säugern. Zu den relevanten Hirnstrukturen zählen der Nucleus Accumbens (NAc) im ventralen Striatum und der mediale präfrontale Kortex (mPFC). Dopamintransienten signalisieren Belohnungserwartung und unterdrücken die Interaktion von mPFC und NAc. Wir planen insbesondere den NAc der Ratte zu untersuchen, der eine zentrale Schnittstelle zu bilden scheint, über die belohnungsabhängiges Verhalten optimiert wird. Die zugrundeliegenden neuronalen Mechanismen kognitiver Flexibilität sind jedoch weitgehend unbekannt. Wir werden ein operantes „strategy set shifting“-Paradigma verwenden, um diese Mechanismen mit Tetrodenableitungen und Voltammetrie-Messungen im NAc und mPFC zu untersuchen. Zusammenfassend soll dieses Projekt die Beziehung von neuronalen Repräsentationen im NAc zur flexiblen Anpassung von Verhaltensregeln und deren Modulation durch Dopamintransienten untersuchen. Ergebnisse dieser Experimente könnten auch Ansatzpunkte für das Verständnis von neuropsychiatrischen Krankheitsbildern liefern, die mit Defiziten in der kognitiven Flexibilität einhergehen. In novel situations individuals often learn through feedback which cues predict reward. Information about actions and their consequences needs to be updated whenever rules switch. Rule switching and the involved brain circuits are conserved across mammals. These brain circuits contain the nucleus accumbens (NAc) of the ventral striatum and the medial prefrontal cortex (mPFC). Dopamine (DA) transients both predict rewards and suppress interactions of mPFC and NAc. We will focus on the NAc that has been proposed to serve as a central gateway where converging inputs help to optimize reward outcome. Yet, the neuronal mechanisms of rule switching are largely unknown. To study the neural correlates of rule switching in freely moving rats, we propose to perform tetrode recordings and fast scan cyclic voltammetry in NAc and mPFC during performance of an operant version of a strategy set shifting paradigm. In summary, our project shall help to understand the role of DA transients in rule switches and associated NAc representations. These findings have implications for cognitive flexibility that is impaired in major neuropsychiatric disorders.

DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft : Netzwerkdynamiken und computationale Mechanismen des Regellernens II. 10/2016-09/2019.

Lernvorgänge bei Tieren werden häufig als eher langsame, graduelle Prozesse angesehen, die in der inkrementellen Stärkung assoziativer Verbindungen zwischen Stimuli, Reaktionen und Rückmeldungen aus der Umwelt bestehen. Basierend auf statistischen Analysen individueller Lernvorgänge und Beobachtungen zu plötzlichen Sprüngen zwischen Regel-repräsentierenden neuronalen Populationszuständen im präfrontalen Kortex (PFC) etabliert sich in den letzten Jahren aber zunehmend die Sichtweise vom Lernen als aktivem Inferenz- und Entscheidungsprozess. Ergebnisse aus der letzten Antragsperiode legen nahe, dass 'neuronale Sprünge' eher den Wechsel der Entscheidung bzgl. alternativer Regeln abbildet, als einen durch Unsicherheit initiierten Übergang in eine Explorationsphase, und dass dieser Wechsel durch das dopaminerge System beeinflusst wird. Basierend auf diesen und anderen Beobachtungen werden wir drei weitergehende Fragestellungen mithilfe einer Kombination aus Multizellableitungen, optogenetischen Manipulationen und fortgeschrittenen Zeitreihen- und auf computationalen Modellen basierenden statistischen Analysemethoden untersuchen: 1) Wie genau sind neuronale Zellverbände im PFC und im ventralen tegmentalen Areal (VTA) während des Regellernens zeitlich koordiniert und welche Einflüsse hat Dopamin im Einzelnen auf verschiedene computationale Teilprozesse (z.B. Werteinferenz oder Antwortselektion); 2) Können von uns postulierte Modelle der zugrundeliegenden neurodynamischen Mechanismen die in verschiedenen PFC-Arealen beobachteten Aktivitätsmuster unter unterschiedlichen experimentellen Bedingungen prädizieren und erklären; 3) Lassen sich bestimmte, mit einfacheren Modellen nur schwer erklärbare Verhaltensbeobachtungen in diesem Kontext durch Modelle des Strukturlernens und der aktiven Informationssuche erfassen, und wie sind diese höheren Prozesse neuronal realisiert? Zentraler Gedanke unseres Projektes ist damit weiterhin, Regellernen als aktiven Inferenzprozess in seinen neurophysiologischen, -dynamischen und -computationalen Grundlagen zu verstehen. Animal learning is often conceived as a gradual process that develops over many trials and involves the incremental strengthening of associations among stimuli, responses, and outcomes. However, in recent years there is mounting evidence that animal learning is better understood as an active inference and decision making process. This view comes from careful statistical examination of the individual, trial-by-trial learning progress, and from the observation of sudden transitions among neural ensemble states coding for different behavioral rules in prefrontal cortex (PFC) which accompany the learning process. Results from the last funding period suggest that a) these sudden neural transitions may reflect a change in choice between the different rules (following a crossover of value signals) rather than reflecting a period of uncertainty and/or exploration, and b) that dopamine may also primarily affect the choice process rather than value updating. Building on these results and other observations, here we aim to further validate and extend our current understanding along three major directions, using a combination of multi-tetrode recordings, optogenetic manipulations, and advanced time series and computational model based analysis of the learning process: 1) We will dissect in more detail the task periods during which dopamine input is most crucial, how dopamine neuron activity is coordinated with PFC activity as the task progresses, and how it impacts on various subcomponents of rule learning like action selection and value updating; 2) We will address in more detail specific hypotheses regarding the neurodynamical mechanisms underlying the active inference process in various subdivisions of the rat PFC; 3) Through variations of the basic behavioral task design, we will further explore learning in terms of structural inference and active information seeking. Thus, we will continue toward our goal of a comprehensive understanding of rule learning as active inference at the neurophysiological, neuro-dynamical, and neuro-computational levels.

DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft GA 427/12-1: TP05 "Stress assessment in psychiatric rodent models: search for behavioural and biochemical markers, and their potential general application in biomedical animal research". 01/2017-12/2019.

Similar to psychiatric disorders, rodent models for psychiatric diseases are stigmatized and regarded as particularly stressful. However, scientific evaluation of this assumption is scarce.Specifically, it has not been studied whether models of depression or schizophrenia, to name two most common and severe psychiatric disorders, entail more discomfort than models of oncology and cytostatic treatment, orthopaedics and pain-related disorders. Here, we suggest performing such an evaluation and use simple tests that are sensitive when well-being of rodents is compromised, such as tests for nesting, burrowing, self care and exploring. These tests will be designed in a way which allows implementing them into weekly home cage change routine, to ensure applicability in common animal facilities without disturbing ongoing experimental procedures. In addition, we will study specific biomarkers of stress, e.g. faecal corticosterone levels, at several time points before, during and after paradigms modelling psychiatric disorders. This will give a time course of stress load. After sacrificing the animals we will investigate several biomarkers known to be altered by chronic stress, such as the inflammatory marker interleukin-6 (IL-6), brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and hippocampal neurogenesis, and the microbiome. Optimally, these markers will serve as end point measurements for retrospective severity grading. It will be studied, whether single markers correlate with each other. Moreover, the influence of maintenance conditions in form of housing and enrichment on the behavioural and biochemical/biological markers studied here will be analysed. Last, we plan to apply emerging candidate tests/markers in collaboration with larger animal facilities from the Heidelberg University and the German Cancer Research Center (DKFZ) to a broader spectrum of experimental animal paradigms.

DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft HA 7018/1-1: Netzwerkdynamiken und computationale Mechanismen der Regellernens. 01/2013-12/2016.

DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft KR 4689/3-1: Entwicklung, Validierung und Anwendung eines Index für die Anfallsqualitiät zur Prädiktion einer Remission nach Elektorkrampftherapie. 01/2016-05/2017.

Die Elektrokrampftherapie (EKT) hat sich mittlerweile bei mehreren schweren psychiatrischen Erkrankungen als Routinebehandlung etabliert. Die Remissionsraten für depressive Patienten liegen bei etwa 60%. Es konnte bereits belegt werden, dass sich bestimmte Eigenschaften des Patienten oder der Behandlung auf die Wahrscheinlichkeit einer Remission auswirken, allerdings konnte damit bislang lediglich ein Teil der bestehenden Varianz erklärt werden. Unserer Meinung hat die Qualität des ausgelösten Anfalls ebenfalls das Potential, einen Teil der Varianz der Remissionsraten zu erklären. Der generalisierte Krampfanfall ist die für die Wirksamkeit der Behandlung notwendige Komponente, allerdings unterscheiden sich die Anfälle in ihrer Wirksamkeit. Zahlreiche Studien haben sich mit der Frage beschäftigt, welche Charakteristika ein Anfall aufweisen sollte, damit die bestmögliche Wirksamkeit entstehen kann. Viele dieser Untersuchungen sind vorläufige Berichte zu einzelnen Anfallsparametern, deren Aussagekraft häufig durch ein retrospektive Design, undeutlich definierte Outcome-Parameter sowie geringe Fallzahlen weiter limitiert ist. In Vorarbeiten haben wir bereits ein Modell für die Anfallsqualität entwickelt, welches auch in mehreren Arbeiten mit Parametern, die die Wirksamkeit der Behandlung widerspiegeln korrelierte. Allerdings ist dieses Modell lediglich als sehr vorläufig zu betrachten, da die Cut-Off-Werte der iktalen EEG-Parameter lediglich grob geschätzt wurden und die Kategorien nur anhand klinischer Erfahrung eingestuft wurden. Eine sinnvolle Validierung sowie Korrelation mit klinisch relevanten Outcome-Parametern - wie etwa einer Remission - erfolgte nicht. Das erste Ziel im Rahmen dieses Projektes ist die Entwicklung eines validen - Seizure Quality Index - (SQI) für die Qualität eines Anfalls, der mehrere unabhängige Merkmale eines Anfalls sowie eventuelle Kovariaten wie etwa das Alter des Patienten einschließt. Hierfür soll in einem ersten Schritt anhand gepoolter, retrospektiv erhobener Daten ein sinnvolles Modell entwickelt werden, welches die Wahrscheinlichkeit einer Remission prädizieren kann. Im zweiten Schritt soll dieses Modell dann in einer qualitativ hochwertigen prospektiven Validierungsstudie repliziert werden. Das weitere Ziel des Projektes ist die Demonstration der Anwendbarkeit des entwickelten SQI durch Untersuchungen von Zusammenhängen zwischen der Anfallsqualität (SQI) einerseits und dem Nervenwachstumsfaktor BDNF im Serum, der Schlafqualität der Patienten und den kognitiven Nebenwirkungen andererseits.

DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft KU 1464/6-1: Menstruationszyklusabhängige Variation von Stimmung, Grübeln und Cortisol im Alltag: Ein Vergleich von Frauen mit und ohne Prämenstruelle Dysphorische Störung. 01/2016-12/2018.

Die Prämenstruelle Dysphorische Störung (PMDS) ist gekennzeichnet durch emotionale, körperliche und verhaltensmäßige Veränderungen während der prämenstruellen Phase des Monatszyklus, die mit klinisch relevantem Leiden und deutlicher Beeinträchtigung der psychosozialen Funktionsfähigkeit einhergehen. In DSM-5 wurde die PMDS als eigenständige Störungsdiagnose in das Kapitel Depressive Störungen aufgenommen. Mögliche Pathomechanismen der Störung sind bislang nur unzureichend untersucht, u.a. wird eine pathologische Dysregulation der endokrinologischen Stressachse diskutiert. Studien zu möglicherweise mit der Störung assoziierten psychologischen Faktoren fehlen derzeit, die hohe Komorbidität der PMDS mit affektiven und Angststörungen legt jedoch nahe, das Augenmerk auf potenzielle transdiagnostische Mechanismen zu legen, die diesen Störungen gemeinsam ist. Ziel der geplanten Studie ist es, den Verlauf von Stimmung, Grübeln und Stresshormonausschüttung im Alltag von Frauen mit (n=65) und ohne (n=65) PMDS über den Menstruationszyklus hinweg im Rahmen einer Ambulanten Assessmentstudie mit elektronischen Tagebüchern (Smartphones) zu vergleichen. Wir erwarten bei Frauen mit PMDS gegenüber Frauen ohne PMDS prämenstruell eine Verstärkung von negativem Affekt und Grübeln, eine Verringerung positiven Affekts und eine niedrigere basale Cortisolausschüttung im Alltag. Weiterhin erwarten wir für Frauen mit PMDS eine erhöhte subjektive und verminderte endokrinologische Reaktivität in Reaktion auf Alltagsstressoren in Abhängigkeit von der Zyklusphase. Zudem nehmen wir an, dass habituelles Grübeln und habituelle Achtsamkeit den Zusammenhang zwischen Menstruationszyklus und momentaner Stimmung, momentanen Kognitionen und subjektiver sowie endokrinologischer Stressaktivität in beiden Gruppen moderieren. Schließlich möchten wir untersuchen, ob das Ausmaß zyklusassoziierter Veränderungen in emotionalen, kognitiven und endokrinologischen Parametern einen Prädiktionswert für den psychischen Symptomverlauf im Sechs-Monats-Zeitraum aufweist. Letzterer Aspekt zielt auf die Identifizierung von Mikroprozessen im Alltag im Sinne sogenannter „experience sampling“- Phänotypen, für die wir prüfen möchten, ob sie über die klassische Psychodiagnostik hinaus für den klinischen Verlauf von PMDS- und assoziierten Depressions- und Angstsymptomen prädiktiv sind. Mit der geplanten Ambulatorischen Assessmentstudie kann ein in der Zyklusforschung neuer Forschungsansatz realisiert werden, der die Untersuchung von Effekten zeitabhängiger Variablen (Zyklusphase, Alltagsstressoren) und zeitunabhängiger individueller Differenzvariablen (z.B. PMDD-Diagnose, Persönlichkeitsvariablen) auf Stimmung, Kognitionen und Cortisolausschüttung im Alltag ermöglicht. Aus den Ergebnissen dieser Studie lassen sich wichtige Hinweise auf potenzielle stressbezogene subjektive und endokrinologische Mechanismen bei der PMDS ableiten, für die in einem nächsten Schritt gezielt präventive und/oder therapeutische Interventionen für betroffene Frauen überprüft werden können.

DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft ME 1591/7-1: Neural stress processing and risk of coronary heart disease.

This proposed project aims at testing the hypothesis that subjects with an increased risk of coronary heart disease (CHD) exhibit dysfunctional neural processing of mental stress. – Ample evidence from epidemiologic and laboratory studies indicates that mental stress is associated with CHD, acting both as pathophysiological risk factor and a trigger of acute events. Furthermore, dysfunctional stress system reactivity was repeatedly found to be associated with coronary risk factors including type 2 diabetes, visceral obesity, and smoking. However, the brain mechanisms that are involved in these stress systems changes are unknown. – To test our hypothesis, we use a mental stress task that can be performed during functional magnetic resonance imaging. Main outcome measures include increases in subjective stress level, cortisol secretion, cardiovascular measures, and changes in brain activity associated with acute mental stress exposure. Coronary risk is defined by an established algorithm based on classical risk factors. Measures indicating mental stress exposure are compared between subjects with low and high coronary risk. Our project proposal takes advantage of an innovative strategy to dissect epidemiologic findings by combining tools from neuroscience and stress research, exploring a brain mechanism that drives a cardiac disease of highest impact.

DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft SFB 1134: B05: Charakterisierung und Molulation neuronaler Ensembles des Belohnungslernens. 01/2015-12/2018.

DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft SFB 1134: TP C04 "Funktionelle "ensembles": Integration von Zellen, Genese von Aktivitätsmustern und Plastizität von Gruppen ko-aktiver Neuronen in lokalen Netzwerken". 01/2015-12/2018.

DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft TO 539/3-1: Characterization of Neurodevelopmental Disease Trajectories using Richly Annotated Sequences of Graphs (RICHGRAPH) . 01/2017-12/2019.

Mental disorders are the main cause of suicide, disability, and early retirement in Europe. While recent developments in magnetic resonance imaging have opened unprecedented windows into the developing brain, the full potential of computational methods to analyse the longitudinal and multi-modal imaging information at hand has not yet been exploited. After psychiatric neuroimaging research has long been focusing on dedicated regions in the brain (local analysis), the emerging field of connectomics has enabled a characterization of topological properties (global analysis) by establishing graphs as a representation of the brain. Current techniques, however, require the available multi-modal information to be reduced to a simple set of edges that capture the relationship between different brain regions in a single weight and thus fail to exploit the manifold MRI-derived quantitative parameters as potentially complementary sources of information. They are also unable to model network dynamics. Inspired by major progress in the field of social network analysis, this project will develop the next generation of connectomics techniques based on rich graphs that enable holistic processing of heterogeneous data from multiple sources over time. Advanced machine learning techniques applied to sequences of rich graphs will allow analyses and prediction of neurodevelopmental trajectories based on both local tissue characteristics and global network features. Comprehensive validation studies with large cohorts of patients and controls that include longitudinal imaging, genetic, environmental, and behavioral data will be performed with the long-term goal of (1) establishing novel multi-modal and longitudinal imaging biomarkers that represent pathological changes before the appearance of clinical symptoms, (2) linking brain imaging traits to gene variants and (3) advancing our understanding of the underlying biological processes to pave the way for development of new treatments.

Deuschle M, Laucht M, Rietschel M. Dietmar Hopp Stiftung gGmbH : POSSIBLE: Prenatal, Obstetric and Social Stress, mother-infant Interaction, Breastfeeding: Lasting Epigenetic effects on Health in Neonates. 10/2010-02/2014.

Den häufigen „Volkskrankheiten“ (z.B. Diabetes, Herz-Kreislauferkrankungen, Adipositas, Depression) liegen sowohl genetische als auch Lebensstil-Faktoren zugrunde, die jedoch jeweils isoliert betrachtet meist nur einen geringen Anteil der Wahrscheinlichkeit des Auftretens dieser Erkrankungen erklären. Epidemiologische Untersuchungen zeigen, dass pränatale und frühkindliche Stressoren das Risiko für diese häufigen Erkrankungen Jahrzehnte später signifikant beeinflussen können. Zum Beispiel hatte der Hungerwinter 1944/45 ein vermehrtes Auftreten von Diabetes zur Folge (pränatal), ein Verlust der Eltern vor dem 10. Lebensjahr erhöht das Risiko, im Verlauf des Lebens an einer Depression zu erkranken. Ziel des Vorhabens Prospektive Charakterisierung von 200 Müttern und Neugeborenen hinsichtlich: • Pränatalen Stressoren (z.B. Hyperemesis, Erkrankung, Rauchen, Ernährung der Schwangeren, psychische Erkrankung, Schwangerschaftserleben, belastende Lebensereignisse) • Perinatalen Risiken (z.B. Asphyxie, Sectio, Frühgeburt, niedriges Geburtsgewicht) • Psychosozialen Stressoren (z.B. alleinerziehend, Armut, Wochenbettdepression, belastende Lebensereignisse) • Einstellungen zum Kind (Bonding), Stillen, Temperament des Kindes • Mutter-Kind-Interaktion (standardisierte Verhaltensbeobachtung)

Deuschle M. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EW1109: ERA-Net NEURON POSEIDON TP 1: Epigenetic effects of exposure to pre-, peri- and postnatal stress assessed in early infancy. 03/2011-02/2014.

Deuschle M. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EW1109: ERA-Net NEURON POSEIDON: Prä-, peri- und postnataler Stress bei humanen und nicht-humanen Nachkommen: ein translationaler Ansatz zur Untersuchung epigenetischer Effekte auf Depression. 03/2011-02/2014.

Das übergeordnete Ziel des Projektes ist es, in einem konvergenten und translationalen Ansatz den Einfluss von frühem Stress auf das Epigenom bei Menschen, nicht menschlichen Primaten und Nagern zu untersuchen. Die Teilprojekte ergänzen sich gegenseitig und nützen unterschiedliche Spezies, unterschiedliche Stressoren und Zeitpunkte des Stresses, unterschiedliche Gewebe sowie unterschiedliche Methoden (Kandidatengene, methylomische und Expressionsstudien). Im Mittelpunkt der Analysen stehen Kandidatengene (GR, BDNF) und Verhaltensanalysen, die in Zusammenhang mit Depression stehen.

Deuschle M. Dietmar Hopp Stiftung gGmbH 23011216: PreSchooler: Young Children's Health and Enviroment. 10/2014-09/2017.

Fragestellungen / Ziele - Persistieren die epigenetischen Merkmale von Geburt (Nabelschnurblut) oder 6 Monaten nach Geburt bis zum Alter von 4 Jahren? Sind psychosoziale Risiken der ersten 4 Lebensjahre mit spezifischen Veränderungen epigenetischer Marker assoziiert? - Lassen sich Auffälligkeiten in Verhaltenstests im Alter von 4 Jahren durch epigenetische Merkmale bei Geburt oder der Mutter-Kind-Interaktion im 6. Monat vorhersagen? - Können Stressoren in Schwangerschaft und früher Kindheit bzw. epigenetische Merkmale die Hirnentwicklung bis zum 4. Lebensjahr prognostizieren? - Stehen Auffälligkeiten in Verhaltenstests im Alter von 4 Jahren in Verbindung mit „Infektions-Historie“ (Antikörper im Speichel) oder der Darmflora?

Deuschle M. Dietmar Hopp Stiftung gGmbH : DiaMOND E2: Diabetes Mellitus - Obstetric and Neonatal Distress: Epigenetic Effects. 04/2012-03/2015.

Diabetes mellitus Typ 2 („Altersdiabetes“) ist zu einer Volkskrankheit geworden, die ein hohes Risiko für Folgekrankheiten, v.a. der Gefäße und des Herzens, birgt. Das Risiko, einen Herzinfarkt oder Schlaganfall zu erleiden, ist bei Diabetikern zwei-bis dreimal höher als bei gleichaltrigen Nicht-Diabetikern. Zwei Drittel aller Diabetiker versterben vorzeitig an Erkrankungen wie Herzinfarkt und Schlaganfall. Derzeit werden ca. 20% der Leistungen der gesetzlichen Krankenversicherungen für die Behandlung von Diabetes mellitus und seiner Folgekrankheiten verwandt. Ein wesentlicher Faktor bei der Entstehung ist Übergewicht. Dabei gilt als sicher, dass genetische und epigenetische Faktoren sowohl Einfluss auf die Appetitregulation und damit das Körpergewicht haben als auch das Krankheitsrisiko direkt beeinflussen. Epigenetische Effekte, z.B. DNA-Methylierung, verändern die Aktivität von Genen, aber nicht deren Struktur. Besonders in sensiblen Lebensphasen der frühen Kindheit kann die Aktivität von Genen, z.B. durch DNA-Methylierung, „programmiert“ werden. Aktuelle Lebensumstände können so zu epigenetischen Veränderungen führen, die als Anpassung auf diese Umstände verstanden werden können. So haben Kinder von Müttern mit Schwangerschaftsdiabetes ein erhöhtes Stoffwechselrisiko. Zurückzuführen ist dieses Phänomen auf "fötale Program-mierung" ("metabolic programming"). Kinder, die im Mutterleib in einem "diabetischen Milieu" aufwachsen haben - unabhängig von der genetischen Veranlagung - später ein vierfach erhöhtes Risiko für eine Störung der Blutzuckerregulation. Sie werden quasi im Mutterleib darauf "programmiert" und geben dieses Risiko, falls unerkannt, wiederum an ihre Nachkommen weiter. Andererseits können Hunger und Stress während der Schwangerschaft dazu führen, dass über das gesamte Leben verstärkt Kalorien in Fettdepots gespeichert werden. Was in Notzeiten sinnvoll ist, führt unter den heutigen Lebensumständen zu Übergewicht und erhöhtem Diabetesrisiko. Interessanterweise werden die epigenetischen Veränderungen teilweise an die Folgegeneration weitergegeben, so dass Stress / Traumata / Fehlernährung einer Generation das Krankheitsrisiko der Betroffenen, aber auch der Folgegeneration beeinflussen können. Das Verständnis dieser Zusammenhänge und ihrer biochemischen Grundlagen eröffnet die Chance auf neue Ansätze in Prävention, Frühdiagnostik und –intervention. Diese können dazu beitragen, den Schwerpunkt der Medizin von „Reparaturmedizin“ bei Spätfolgen, z.B. des Diabetes mellitus, auf vorbeugende Maßnahmen und frühe Behandlung zu verlagern. Ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden Krankheitsmechanismen kann langfristig zur Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten führen.

Diener C, Kühner C. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft SFB 636: TP D04: Modulation appetitiver und aversiver assoziativer Lernmechanismen bei Personen mit Majorer Depression. 01/2012-12/2015.

Mit einem kombiniert respondent-operanten Lernparadigma soll untersucht werden, ob akute und remittierte depressive Patienten gegenüber Gesunden verändertes appetitives und aversives Lernen unter wahrgenommener Kontrolle vs. Nichtkontrolle zeigen. Wir erwarten differenzielle Gruppeneffekte in Abhängigkeit vom Kontrollstatus. Mittels funktioneller Magnetresonanztomographie möchten wir neuronale Korrelate und Netzwerke identifizieren, die mit verändertem Lernen bei Depression assoziiert sind, und Zusammenhänge mit genetischen, endokrinologischen und kognitiven Variablen analysieren. Mögliche störungsübergreifende Pathomechanismen sollen durch Einschluss von Angstpatienten untersucht werden.

Durstewitz D, Kelsch W. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft SFB 636: TP B08: Phasische Dopaminmodulation von Spike-Timing-Dependent-Plasticity und deren Implikationen für assoziatives Lernen. 01/2012-12/2015.

A long-standing behavioral, pharmacological, and electrophysiological literature relates dopamine (DA) to reinforcement learning and reward prediction. In particular the phasic firing of DA midbrain neurons has been interpreted as an important learning signal that may drive adaptive processes in DA-innervated target regions. These processes are also thought to be of major clinical relevance in addiction, posttraumatic stress and anxiety disorders. One of the major DA target areas is the medial prefrontal cortex (mPFC) which itself has been implicated in associative rule learning and extinction. DA is known to modulate long-term-potentiation and -depression in the mPFC, but only very few studies so far have dealt with DA-modulation of spike-timing-dependent plasticity (STDP), a relatively recent phenomenon of particular relevance to associative learning theories. While previous studies were mainly performed in juvenile animals and with tonic pharmacological stimulation of DA receptors, here we aim to investigate DA-modulation of STDP at prefrontal cortico-cortical connections between pyramidal cells and interneurons in adult preparations in vitro. To overcome previous limitations in selectively and phasically stimulating DA fibers into the mPFC, optogenetic tools will be used. The putative role of the recently discovered parallel or co-release of glutamate from VTA neurons will be studied as well. The experimental findings will be translated into a formal STDP rule which will be further explored in biophysical neural network simulations for its role in mPFC-mediated associative and extinction learning. Computational predictions will be fed back into experimental design. Thus, by combining slice-electrophysiological, optogenetic, and neuro-computational methods we aim to gain deeper insights into the role of phasic DA signals in regulating synaptic plasticity, associative and extinction learning.

Gass P, Inta D. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft GA 427/11-1: Gen-Umwelt Interaktionen und Störungen der postnatalen Hirnentwicklung und Neurogenese in Mausmodellen für Schizophrenie. 01/2011-12/2013.

Die Ätiologie der Schizophrenie wird durch genetische Faktoren dominiert. Außerdem wurden etliche Umweltrisikofaktoren für die Erkrankung identifiziert. Es ist davon auszugehen, dass Interaktionen zwischen Genen und Umwelt, durch Beeinflussung neuronaler Netzwerke während der Hirnentwicklung, einen wesentlichen Anteil an der Pathogenese der Schizophrenie haben. Trotz der Identifizierung mehrerer vielversprechender Suszeptibilitätsgene für Schizophrenie, wie Disrupted in Schizophrenia 1 (DISC1) oder Neuregulin, sind die zugrunde liegenden neurobiologischen Mechanismen der Interaktion mit Umwelteinflüssen weitgehend unbekannt. Im vorliegenden Antrag soll in Mausmodellen das Zusammenspiel von genetischen Faktoren und Umweltfaktoren während der frühen postnatalen Entwicklung in der Entstehung der Schizophrenie untersucht werden. Dabei wollen wir die Rolle einiger für die Schizophrenie relevanter Risikofaktoren (neonatale Hypoxie, Stress) bei der Entstehung von Schizophrenie-ähnlichen Verhaltensauffälligkeiten sowohl in Wildtyp-Tieren als auch in genetischen (z.B. DISC1 +/-, BDNF+/- Mäusen) Tiermodellen für Schizophrenie untersuchen. Angesichts der bekannten Rolle dieser Gene in der Proliferation und Migration von immaturen Neuronen ist unsere Arbeitshypothese, dass vor allem Störungen der postnatalen Neurogenese in für die Schizophrenie kritischen Hirnregionen (präfrontaler Kortex, Striatum, Nucleus accumbens, Calleja-Inseln, Hippokampus) von Bedeutung sind für den vollen Ausbruch der Erkrankung nach der Pubertät. Deswegen besteht das wesentliche Ziel unseres Projektes in einer umfassenden Untersuchung krankheitsrelevanter, durch Gen-Umwelt Interaktionen induzierten, strukturellen, neuroendokrinen und funktionellen Abnormalitäten dieser spezifischen Areale.

Gass P, Vollmayr B. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01GQ1003B: BCCN TP C8: Cognitive functions in rodent models. 05/2010-04/2015.

Gass P. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EC1010D: LOGIN TP 1b: Neurobiological mechanisms of local and generalised musculoskeletal pain: transition or separate phenomena?. 02/2011-01/2014.

Gass P. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EW1109: ERA-Net NEURON POSEIDON TP 3b: Rodent models for pre- and postnatal stress, birth complications and maternal care: effects on behaviour, gene expression and epigenetics in adulthood. 03/2011-02/2014.

Das übergeordnete Ziel des Projektes ist es, in einem konvergenten und translationalen Ansatz den Einfluss von frühem Stress auf das Epigenom bei Menschen, nicht menschlichen Primaten und Nagern zu untersuchen. Die Teilprojekte ergänzen sich gegenseitig und nützen unterschiedliche Spezies, unterschiedliche Stressoren und Zeitpunkte des Stresses, unterschiedliche Gewebe sowie unterschiedliche Methoden (Kandidatengene, methylomische und Expressionsstudien). Im Mittelpunkt der Analysen stehen Kandidatengene (GR, BDNF) und Verhaltensanalysen, die in Zusammenhang mit Depression stehen.

Gass P. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft SFB 636: TP B03: Profiling von Stress-, Umwelt- und Medikamenteneffekten mit Hilfe von Glucocorticoid-Rezeptor Reporter-Mäusen. 01/2012-12/2015.

Stress and glucocorticoid receptors (GR) are important for the pathophysiology of mental disorders, e.g. depression, anxiety and post-traumatic stress disorder (PTSD). The exact role of GR, apart from control of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA axis), however, is rather unclear. Using transgenic reporter mice with an inducible GR response element, generated in the current funding period, we plan to identify, where and when in the brain, stress activates GR mediated transcription, both in physiology and in models for psychiatric disorders. Hereby we will use our established models of acute and chronic (mild) stress, learned helplessness and long-term contextual/generalized fear conditioning (PTSD model). In these models we will try to identify GR controlled target genes using microarrays and chromatin immunoprecipitation (ChIP) analyses. A functional role of the respective brain areas for disease-related behavioral alterations should be demonstrated in respective mouse models using a virus-mediated up- or downregulation of GR. Within the consortium, we will collaborate with and contribute to several other projects with respect to mouse behavioral analyses of emotional behavior as well as learning and memory.

Gass P. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft UN 34/25-1: Plasticity in the Temporal Lobe: Involvement of Acetylcholine and NGF Signaling. 04/2012-03/2013.

Hahn T. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01GQ1003B: BCCN TP B6: Polymorphisms & PFC networks in vivo. 05/2010-04/2015.

Hahn T. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft HA 7018/3-1: Modeling time perception and its dopaminergic modulation. 04/2018-03/2020.

Accurate perception and estimation of time is a crucial ability to many species, including humans. The very same action can often be either a success or a failure, given on whether it is executed at the right time – be it hitting a ball in a sports game or evading the paw of a deadly predator. Timing also plays an important role in communication, such as speech or music. On a more abstract level, the sense of time also helps to organize reality into past, present and future, which is a basis for planning ahead or remembering complex courses of events. Thus, the ability to tell time is required for almost everything we do, from simple perceptions and actions to complex cognitive functions. Distortion of time perception is also an important symptom of severe psychiatric diseases (Buhusi and Meck, 2005; Allman and Meck, 2012) such as Schizophrenia (affecting 1% of the German population during lifetime, causing 4.4 to 9.2 billion € cost or 2-4% of the annual total health and social budget, Gaebel and Wölwer, 2010) or Attention-Deficit Disorder (5% life time prevalence in Germany, 260 million € annual cost, Schlander, Trott and Schwarz, 2010). It has even been argued that the disorganization of time and the inability to accurately perceive its passage lies at the core of these diseases (Bonnot et al. 2011; Castellanos and Tannock, 2002; Toplak, Dockstader and Tannock, 2006). Recognizing the importance of time perception, researchers have conducted a wealth of experimental and theoretical studies to many of its aspects, including the anatomical location of time perception within the nervous system (Allman et al., 2014), its electrophysiological correlates (Matell et al., 2014), psychophysical properties in rodents, monkeys and man (Lejeune and Wearden, 2006; Wearden and Lejeune, 2008), modulation of time perception by drugs and diseases (Buhusi and Meck, 2005) and theoretical models of neural timing circuits (Buonomano and Karmarkar, 2002; Hass and Herrmann, 2012; Hass and Durstewitz, 2014). A recurrent finding in all these lines of research is the involvement of fronto-striatal circuits (Lewis and Miall, 2006) and their modulation by dopamine (Buhusi and Meck, 2004), which is also believed to be centrally involved in the distortions of time perception in psychiatric diseases (Allman and Meck, 2012). Despite substantial progress in all of these areas, there is currently no consensus about the mechanisms of time perception and the nature of its dopaminergic modulation. This is partly due to an insufficient integration of results from all the different levels of investigation. The present Project has the overall objective to obtain such an integrated understanding, based on a combination of computational modelling, in vivo electrophysiology, psychophysics and pharmacology in rats performing time perception tasks, with a focus on the prefrontal cortex and the striatum. In the following, we elaborate on the current state of the art in each of the fields mentioned above, including our own contributions, and point out major open issues which we intend to address in the current project. We restrict ourselves to intervals in the range of hundreds of milliseconds to several seconds, which are most important for motion, communication and cognition (Buonomano and Karmarkar, 2002).

Hirjak D. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft HI 1928/2-1: Neurologische Soft Signs als externe Marker neuronaler Dysfunktion bei schizophrenen Psychosen: Untersuchungen mit multimodaler Magnetresonanztomographie. 01/2017-12/2019.

At the beginning of the 20th century, many authors proposed that a considerable number of schizophrenia patients experience genuine motor abnormalities. Recent evidence suggests that the association between psychotic symptoms and motor abnormalities in schizophrenia reflects neuronal dysfunction in the cortico-cerebellar-thalamo-cortical circuit (CCTCC) as conceptualized in the model of “cognitive dysmetria”. If this dysfunction develops earlier than prodromal symptoms of the disorder, it might give rise to subtle motor abnormalities. In this context, subtle motor deficits have been suggested to be an external marker of underlying neuronal dysfunction that is linked with an elevated risk for developing schizophrenia. Neurological soft signs (NSS) are frequently found in psychiatric disorders of significant neurodevelopmental origin, e.g. in patients with schizophrenia, borderline and autism. Previous neuroimaging studies in patients with schizophrenia have shown that NSS are associated with abnormal cortical and subcortical structure and function. Yet, it still remains unclear whether these findings are associated with neuropathological processes underlying the disease or if they are confounded by antipsychotic treatment. Some of these issues could be addressed in individuals at clinical ultra-high risk (UHR) for developing psychosis or healthy individuals. Given that NSS are present in schizophrenia patients, UHR individuals and healthy individuals, they might suggest a neurodevelopmental signature of CCTCC dysfunction, probably as a continuum between health and disease. This project will test several important and innovative hypotheses while focusing on three study samples. So far, there has been no previous research combining this diverse set of novel neuroimaging methods with advanced data analysis techniques in the context of NSS. This project will add significantly to the previous evidence in this area by focusing on contributions of structural and functional connectivity (e.g. alterations of white matter tracts and aberrant neural activity in the CCTCC) to NSS expression in three study groups. Furthermore, we seek to combine dMRI and fMRI to examine whether regions with altered patterns of white matter connectivity correspond to areas of aberrant functional connectivity. This approach will provide substantial information on a “motor phenotype” within the schizophrenia spectrum in terms of behaviour, brain structure and brain function. To conclude, following a dimensional and multimodal approach we argue that there are distinct structural and functional correlates of NSS that, if precisely defined in terms of their clinical associations, have potential for use early in the stratification of patients presenting with psychotic disorders. Finally, we expect that the results from this project will provide an important data-based framework for future longitudinal studies on NSS within the schizophrenia spectrum and beyond.

Häfner H. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft HA 1372/10-1: Teilkontrollierte Analyse des Langzeitverlaufs der Schizophrenie und ihrer vier Symptomdimensionen vom Ausbruch bis 12,3 Jahre (Mitte) nach Erstaufnahme. 04/2010-05/2012.

Aus dem Verlauf des Krankheitskonstrukts Schizophrenie und seiner Symptomdimensionen (depressiv, manisch, negativ und psychotisch) vom Ausbruch bis 12,3 Jahre nach Erstaufnahme – homogenisiert: 134 Monate – ist bereits ausgewertet. Prodromalphase und erste psychotische Episode sind aktivste Krankheitsphasen mit einem Maximum sozialer Folgen. Langzeitverläufe von Krankheit und Symptomdimensionen bleiben aber im Mittel ohne weitere Verschlechterung. Nach Abschluss der abgebrochenen Auswertungen der letzten Förderperiode wollen wir mittels statistischer Modelle die Trajektoren des Verlaufs des Krankheitskonstrukts und seine Symptomdimensionen aufzeigen. Mit familiären, sozialen und am Frühverlauf gewonnenen Prädiktoren soll die Vorhersage von Outcome und Verlauf geprüft und deren Korrelation untereinander bestimmt werden. Die Forschungsprojekte im Rahmen und in Begleitung der ABC-Schizophreniestudie wurden zunächst als Projekte des Sonderforschungsbereichs 258 vom 1.01.1987 bis 31.12.1998 und zuletzt als Einzelvorhaben vom 01.04.2010 bis 31.05.2012 von der DFG gefördert.

Illenauer Stiftungen : Christian-Roller-Preis 2010: Verbesserung der psychiatrischen Behandlungensprävalenz bei Risikopersonen vor dem Abrutschen in die Wohnungslosigkeit. 11/2010-10/2012.

Bei dem Projekt handelt es sich um eine prospektive randomisierte Interventions- und Präventionsstudie an Risikopersonen aus Freiburg und Mannheim, die unter unmittelbarer Bedrohung des Wohnungsverlustes stehen und bei denen der Verdacht auf eine psychiatrische Störung besteht. Das Ziel ist, mittels eines motivierenden Case-Management-Ansatzes, die Probanden einer fachgerechten psychiatrischen Behandlung zuzuführen und die Behandlungskontinuität über den Studienverlauf hin zu wahren. Damit soll einerseits die Behandlungsquote in dieser, von der psychiatrischen Forschung und Versorgung bisher kaum wahrgenommenen und deutlich unterversorgten Risikogruppe deutlich gesteigert werden. Die Maßnahme leistet einen wesentlichen Beitrag zur Prävention der Chronifizierung der vermutlich hohen psychiatrischen Prävalenz sowie zur Verhinderung der weiteren sozialen Marginalisierung der Probanden und ihres Abrutschens in die Wohnungslosigkeit. Neben der Steigerung des Behandlungsquote und der Verbesserung der Sekundär- und tertiärprävention ist davon auszugehen, dass das zu gewinnende Datenmaterial unverzichtbare Planungsdaten zur effektiven Vernetzung von gemeindepsychiatrischen Angeboten mit kommunalen Sozialdiensten und der Wohnungslosenhilfe liefert und zur Vermeidung von sozialen und medizinischen Folgekosten beiträgt.

Inta D. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EW1807A: NMDAR-PSY - Untersuchung von NMDA-Rezeptor Dysfunktion bei psychotischen, Verhaltens- und motorischen Störungen - Teilprojekt ZI Mannheim" . 09/2018-08/2021.

Psychosen und andere Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis stellen eine besondere medizinische und wirtschaftliche Herausforderung dar. Die zugrundeliegenden Mechanismen bleiben jedoch weiterhin wenig verstanden. Ziel des Projektes ist es daher, eine weitreichende Analyse der Krankheitsmechanismen in Zusammenhang mit Psychosen durchzuführen. Klinische und experimentelle Befunde weisen darauf hin, dass Dysfunktionen des NMDA-Rezeptors eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Psychosen spielen. Das Projekt fokussiert sich daher auf molekulare, zelluläre und Netzwerk-Prozesse im Gehirn, die von dem NMDA-Rezeptor beeinflusst werden. Es sollen morphologische und funktionelle Korrelate kognitiver und motorischer Symptome identifiziert werden. Darüber hinaus soll die therapeutische Wirksamkeit verschiedener Stoffe, die den NMDA-Rezeptor modulieren, zum Beispiel D-Serin und Sacosin, getestet werden.“

Inta D. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft IN 163/3-1: Die Rolle der abnormen NMDA Rezeptor-vermittelten Transmission in spezifischen neuronalen Populationen in dem post-adoleszenten Ausbruch der Psychose. 01/2016-12/2018.

A vast body of evidence including the psychotomimetic effect of NMDA receptor (NMDAR) antagonists and the psychotic symptoms experienced by patients suffering from anti-NMDAR encephalitis support a causal role of NMDAR-mediated glutamatergic dysfunction in triggering psychosis. However, global NMDAR dysfunction induces numerous other (especially neurological) symptoms, whereas only specific, yet unknown neuronal populations may be implicated in psychosis. We aim to identify here by a pharmacogenetic approach in mice which neuronal populations are implicated in inducing NMDAR-mediated psychosis during late adolescence. For this purpose, we will generate 3 mouse lines with time- and cell-restricted tamoxifen-inducible ablation of NMDAR. In the first line, NMDAR will be deleted in neocortical/hippocampal parvalbumin (PV)-positive GABAergic interneurons, critical in generating oscillatory activity and in aberrant neuronal synchronization accompanying psychosis. A second line is represented by mice with inducible NMDAR ablation in ventral tegmental area (VTA) dopamine neurons, possibly implicated in dopamine dysregulation associated with psychosis. In a third line NMDAR will be ablated in neurons expressing erbB4, the receptor for the schizophrenia risk factor neuregulin 1. The erbB4-expressing neurons represent a larger population that comprises both PV-positive interneurons and VTA dopamine neurons, as well as other important modulators of striatal dopamine levels, the dopamine D3 receptor-expressing Islands of Calleja. All these neuronal populations are interconnected by multiple functional loops regulating oscillatory activity and dopamine function. The analysis will comprise multiple behavioural, neurochemical and electrophysiological assays. It will focus on analysis of changes in behaviour/cognitive function, synchronicity and dopaminergic dysregulation associated with psychosis. The final goal is to clarify the contribution of specific neuronal populations in psychosis and associated abnormalities, towards developing effective early therapeutic interventions. Zahlreiche Befunde, wie die psychotomimetische Wirkung von NMDA Rezeptor (NMDAR) Antagonisten und die psychotischen Symptome, die bei Patienten mit anti-NMDAR Enzephalitis vorkommen, unterstützen eine kausale Rolle der NMDAR-vermittelten Dysfunktion in der Psychose. Die globale Dysfunktion von NMDAR induziert jedoch zusätzlich zur Psychose auch zahlreiche andere, zumeist neurologische Symptome. Das Ziel unseres Projektes ist es, in einem pharmakogenetischen Ansatz bei Mäusen spezifische neuronale Populationen, die beim Ausbruch einer Psychose während der späten Adoleszenz beteiligt sind, zu identifizieren. Zu diesem Zweck wollen wir 3 genetisch veränderte Mauslinien mit Tamoxifen-induzierter Deletion von NMDAR generieren. In einer ersten Linie werden wir NMDAR in neokortikalen/hippokampalen Parvalbumin (PV)-positiven GABAergic Interneuronen abschalten, die für die Generierung oszillatorischer Aktivität und der abnormen neuronalen Synchronisation in der Psychose wichtig sind. In einer zweiten Linie werden NMDAR im ventralen Tegmentum, die möglicherweise an der Dopamin-Dysregulation in der Psychose beteiligt sind, in einem ähnlichen Verfahren abgeschaltet. In einer dritten Mauslinie werden NMDAR abgeschaltet in Neuronen, die den Rezeptor für Neuregulin 1, erbB4, exprimieren (kortikale Parvalbumin-positive GABAerge Interneuronen, D3 Rezeptor-positive Körnerzellen in den Calleja-Inseln und Dopaminneuronen im ventralen Tegmentum). Diese neuronalen Populationen sind untereinander in funktionellen Regelkreisen verbunden, die neuronale Oszillationen und den Dopaminhaushalt modulieren. Die Analyse wird zahlreiche Verhaltenstests, neurochemische und elektrophysiologische Methodik umfassen und wird auf krankheitsrelevante Verhaltensveränderungen, sowie abnorme oszillatorische Aktivität und Neurochemie fokussiert sein. Von besonderer Bedeutung sind Konsequenzen der induzierbaren glutamatergen Störung auf das Dopaminsystem assoziiert mit der Erkrankung. Das finale Ziel unserer Studie ist die Identifikation neuer molekularer und zellulärer Mechanismen, die mit dem adoleszenten Ausbruch der Schizophrenie assoziiert sind, und Zielstrukturen im Sinne der Entwicklung neuer, frühzeitiger therapeutischer Interventionen darstellen könnten.

Inta D. Ingeborg Ständer-Stiftung : Deciphering the role of glutamatergic mechanisms in inhibitory versus excitatory neurons in inducible pharmacogenetic mouse models of schizophrenia.. 01/2017-12/2019.

Schizophrenia is a highly debilitating psychiatric disorder that affects approximately 1% of the population creating tremendous medical care and social problems, generating about 1,5-2% of all health costs in western countries. About 200.000-300.000 of the 800.000 patients with schizophrenia in Germany are unable to work. Schizophrenia shows a characteristic onset of symptoms during late adolescence/early adulthood, 10-15% of the patients commit suicide, especially in the first decade following the onset of the disease. The neurobiological mechanisms leading to schizophrenia are yet unknown, several hypothesis being proposed to explain its emergence. The glutamate hypothesis of schizophrenia was formulated based on the psychotomimetic effect of NMDA receptor antagonists like ketamine. Genetic models sustain the hypothesis, mice with reduced NMDA receptor expression displaying a schizophrenia-like phenotype, with hyperactivity, stereotypies, and strong social and sexual interaction deficits. Additional support for the hypothesis comes from cases of anti-NMDA receptor encephalitis. Described only recently in 2007, it occurs especially in young woman with ovarian teratoma, presenting initially with psychotic symptoms very similar to schizophrenia, and only later followed by neurological impairment and respiratory insufficiency. Many of these patients are mis-diagnosed as schizophrenics and treated initially in psychiatric units. The striking clinical analogy with schizophrenia supports a common mechanism. Remarkably, anti-NMDA receptor antibodies were reported also in a significant number of patients with schizophrenia. AMPA receptors are closely linked to NMDA receptors and may play as well an important role in the pathophysiology of psychosis. In post-mortem studies in schizophrenia, reduced expression and trafficking of the GluA1 and GluA2 subunits of AMPA receptors, represent one of the most consistent findings. The global genetic GluA1 deletion induces a complex phenotype with working memory, depression-like and schizophrenia-like abnormalities. However, germline GluA1 deletion may severely disturb cortical circuitry early in development. To avoid early developmental impairment, we recently used tamoxifen-controlled gene manipulation of GluA1 during late adolescence in forebrain-specific CamKII-positive glutamatergic neurons. We found that inducible AMPA receptor deletion results in several abnormalities associated with schizophrenia, inducing not only cognitive deficits, but also hyperlocomotion and deficits in sensorimotor gating, leaving sociability unaffected. In the present project we wish to dissect mechanistically the contribution of AMPA and NMDA receptor dysfunction to the post-adolescent outbreak of schizophrenia. We will use further the same approach of tamoxifen-inducible gene deletion restricted to defined neuronal populations. To our knowledge, our groups are the first using this pharmacogenetic approach for identifying the role of abnormal glutamatergic signalling during late adolescence. This method allows fast genetic ablation within few days and represents an important progress to classical conditional approaches that induce deletion at early postnatal stages (being therefore of relevance rather for possible developmental issues). Another yet unclear main issue regarding glutamatergic implication in schizophrenia that we wish to clarify is which neuronal subpopulation expressing AMPA/NMDA receptors (excitatory glutamatergic neurons or GABAergic inhibitory interneurons) generates the abnormalities associated with psychosis. Numerous studies suggested a central role for dysfunctional parvalbumin-positive interneurons; however, analysis of several NMDA receptor mutants restricted to this cell type provided inconclusive results regarding schizophrenia. On the other hand, our data mentioned previously indicated that induced glutamatergic dysfunction restricted to glutamatergic neurons may be as well an important contributor to schizophrenia-like alterations. We plan therefore to analyse in more-depth the effect of induced GluA1-AMPA receptor and NMDA receptor ablation not only in parvalbumin-positive interneurons, but in all GAD65-positive GABAergic interneurons during late adolescence. In parallel, using a similar approach, we wish to generate and analyse mice with inducible deletion of the obligatory NR1 subunit of NMDA receptor in glutamatergic neurons. All mice will be extensively analysed by a battery of behavioural tests, neuroimaging and neurochemical analysis of relevant the neurotransmitters (glutamate, GABA, dopamine) and gene expression analysis of glutamatergic and GABAergic markers. Our inducible molecular approach and results may provide new clues towards a better understanding of the molecular mechanisms that lead to the adolescent outbreak of schizophrenia and the development of early, more effective therapeutic interventions.

Kelsch W. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01GQ1708 - Oxystate: Computational and experimental investigation of neural state changes in the olfactory system. 04/2018-03/2021.

Behavioral context and demands can modulate brain state and neural computations via influx of neuromodulators and -hormones. We propose to study the relationships between brain state, neural computation and plasticity by taking advantage of a well-established model system. While focusing on a unique modulatory substance, we anticipate findings of significant relevance to modulatory systems and brain state changes in general. The neurohormone oxytocin is triggered during specific behavioral situations and supports neural plasticity and learning in those situations. We here propose the fact that oxytocin release can be reliably associated with certain behavioral states to use it as a model system for modulation of brain states and associated neural computation. Other neuromodulators such as acetylcholine, noradrenaline and serotonin released in response to behavioral contexts such as attention, stress or hunger, change how brain networks compute to best respond to these behavioral situations. While we have extensive knowledge of cellular and network effects of these substances, knowledge about contexts in which these are released remains vague and correlating the effects of neuromodulators with specific behavioral situations is difficult. Olfactory system modulation by oxytocin provides with a unique opportunity to directly ask how neural processing is modulated to enable more stable memories, what about neural representations is important for stable memories, and how feedback interactions between sensory, modulatory and cortical areas interact during the formation and expression of these memories. We propose to study how and through which (1) network and (2) cellular and synaptic mechanisms oxytocin changes the signal-to-noise ratio of odor representations in the olfactory bulb; (3) how the feedback loop between olfactory bulb and cortex enhances stable odor trajectories.

Kelsch W. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft KE 1661/1-1: Wiring new neurons within adult brain circuits (Emmy Noether Nachwuchsgruppe). 04/2012-11/2015.

Die Integration neugebildeter Nervenzellen geschieht unter unterschiedlichen Bedingungen im sich entwickelnden und adulten Säugergehirn. Um die Entwicklung neuronaler Netzwerke besser zu verstehen und Läsionen im Gehirn zielgerichtet zu beheben, benötigen wir Kenntnis der Faktoren, die die Organisation neuronaler Verbindungsmuster bestimmen. Unsere gegenwärtige Kenntnis über den Einfluss genetischer Faktoren auf die Entwicklung neuronaler Verbindungsmuster ist überraschend gering. Erste Daten zeigen, dass sowohl im Riechhirn als auch in der Großhirnrinde bestimmte zelltypspezifische Verbindungen bereits in neuronalen Stammzellen festgelegt sind. Es bleibt jedoch unklar, in welchem Ausmaß diese genetische Bestimmung von äußeren Einflüssen überschrieben werden kann. Wir planen nun im Riechirn die genetische Bestimmung zelltypspezifischer Verbindungen weiter zu untersuchen und zu klären, ob das Muster, mit dem neue Nervenzellen im adulten ZNS Verbindungen mit verschiedenen Zelltypen eingehen, bereits in adulten Stammzellen festgelegt ist oder durch Eigenschaften des adulten Netzwerks bestimmt wird. Weiterhin werden wir in der Entwicklung der Großhirnrinde untersuchen, in welchem Ausmass genetisch festgelegte Verbindungsmuster durch äußere Einflüsse verändert werden können. Diese Arbeiten sollen zu einem besseren Verständnis der Faktoren beitragen, die die Entstehung neuronaler Verbindungen im sich entwickelnden und adulten ZNS steuern.

Köhr G. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01DN12062: Noradrenaline and the cortex. 06/2011-12/2013.

Recent evidence has revealed that noradrenaline modulates the state of cortical inhibition in addition to its control of excitatory glutamatergic transmission. Using behaviorally-relevant electrical stimulations in cortical slices, we could induce long-term depression (LTD) of inhibitory postsynaptic currents in layer II/III pyramidal cells. In the presence of beta-adrenergic agonists, however, we were able to induce long-term potentiation (LTP) instead of LTD, and are therefore currently examining the underlying mechanisms.

Köhr G. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft KO 1064/7: Pathway-dependent plasticity. 01/2010-12/2014.

Hippocampal CA1 pyramidal neurons receive direct sensory information from the entorhinal cortex and indirect information from CA3 pyramidal neurons which project via the Schaffer collateral/commissural fibers to apical and basal CA1 dendrites. We compare the latter two pathways in acute brain slices, because we observe differences when applying spike-timing-dependent plasticity paradigms. Such differences could be relevant to the timing of interactions between these two major pathways during hippocampal network activity.

Köhr G. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft SFB 636: Addiction and the nucleus accumbens. 06/2012-12/2015.

We are planning to monitor changes in synaptic strength in the nucleus accumbens in vivo via chronically implanted electrodes in rats during long-term cocaine exposure, and examine the mechanism of underlying synaptic changes in brain slices of addicted versus non-addicted rats in distinct disease states.

Kühner C, Kirsch P. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft KU 1464/4-1, KI 576/12-1: Experimentelle Untersuchungen zu Rumination und Achtsamkeit: Ein Mehrebenenansatz mit fMRI und ambulantem Assessment in klinischen und nichtklinischen Stichproben. 05/2010-04/2013.

Habituelle Rumination gilt als bedeutsamer Risikofaktor für die Entstehung und den Verlauf depressiver Störungen. Experimentelle Arbeiten zeigen, dass ein induzierter ruminativer Selbstfokus negative Verstimmung verlängert und dysfunktionale Kognitionen verstärkt, während ein achtsamer Selbstfokus gegenläufige Effekte hat. Neuronale Korrelate solcher induzierter merksamkeitsfokussierungen, ebenso wie Effekte spontaner und induzierter Rumination und Achtsamkeit im Alltag, sind bislang jedoch nicht systematisch erforscht. Das vorliegende Projekt möchte anhand zweier Teilstudien neuronale Korrelate experimentell induzierter Aufmerksamkeitsfoki (Rumination, Distraktion, Achtsamkeit) mit funktioneller agnetresonanztomographie (fMRT) untersuchen, Auswirkungen spontaner und induzierter Aufmerksamkeitsfoki auf emotionale, kognitive und endokrinologische Prozesse im Alltag analysieren, und die Ergebnisse beider Forschungszugänge (fMRT und ambulantes Assessment) im Rahmen eines Mehrebenenansatzes integrieren.

Kühner C, Kirsch P. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft KU 1464/4-2, KI 576/12-2: Experimental studies on rumination and mindfulness: A multilevel approach using fMRI and ambulatory assessment in clinical and nonclinical samples. 01/2014-02/2018.

During the first funding period (2010-2013), the project investigated functional connectivity and neural correlates of induced attention foci (rumination, mindfulness) using fMRI, and effects of spontaneous and induced attention foci on emotional, cognitive and endocrinological processes in daily life in remitted depressed patients (≥2 episodes) and healthy controls. In this context, we examine the relationship between results of both measurement levels (fMRI, ambulatory assessment, AA) and their predictive value for the course of symptoms. By integrating both research approaches, our project pursues an as yet completely new approach in the area of rumination and mindfulness research. In the second funding period (2014-2016) we aim at investigating AA- and fMRI-based predictors identified during the first funding period with regard to their potential to predict the long-term symptom course and risk of relapse/recurrence in patients, as well as at investigating intervention effects of a specific mindfulness-based attention training on neural and everyday parameters in a new sample of patients. Substudy 1 intends to conduct a concluding three-year-follow-up of the remitted depressed patients investigated in study period 1. This allows an examination of long-term predictive effects of depression-related alterations in AA- and fMRI-based variables for the longterm course of symptoms in this already extensively characterized sample. Amongst others, we assume that increased daily rumination, worse mood states and a decreased cortisol response towards subjective experiences in daily life will predict a worse course of symptoms and an increased risk of relapse/recurrence. We also expect that the increased functional connectivity identified within the Default Mode Network (DMN) in patients during negative mood and rumination induction will predict a disadvantageous course of symptoms over the three-year period. Finally, we expect that the relationship between degree of functional connectivity at baseline and the course of symptoms will be mediated by the degree of daily rumination at baseline. Substudy 2 aims to investigate the short-term effects of a four-week mindfulness-based attention training compared to a time-matched relaxation training (progressive muscle relaxation) in a randomised experimental intervention study on changes in functional connectivity of the DMN as well as rumination, emotional processes, and cortisol activity in daily life in a new sample of remitted recurrent depressed patients.

Kühner C, Kirsch P. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft KU 1464/4-2, KI 576/12-2: Experimentelle Untersuchungen zu Rumination und Achtsamkeit: Ein Mehrebenenansatz mit fMRI und ambulantem Assessment in klinischen und nichtklinischen Stichproben. 01/2014-02/2018.

Das Projekt untersuchte in der 1. Förderphase (2010-2013) funktionelle Konnektivität unter und neuronale Korrelate von induzierten Aufmerksamkeitsfoki (Rumination, Achtsamkeit) mit fMRT und Auswirkungen spontaner und induzierter Aufmerksamkeitsfoki auf emotionale, kognitive und endokrinologische Prozesse im Alltag bei remittiert depressiven Patienten (≥2 Episoden) und Kontrollen. Die Ergebnisse beider Messebenen (fMRT, Ambulantes Assessment) werden zusammengeführt und ihr Prädiktionswert für den Symptomverlauf wird untersucht. Durch die Integration beider Forschungszugänge verfolgt unser Projekt einen bis dato völlig neuen Ansatz im Bereich der Ruminationsforschung. In der 2. Förderphase (2014-2016) möchten wir die bislang identifizierten AA- und fMRT-basierten Prädiktoren hinsichtlich ihrer Vorhersagekraft für den längerfristigen Symptomverlauf der Patienten untersuchen und Interventionseffekte eines achtsamkeitsbasierten Aufmerksamkeitstrainings auf neuronale und alltagsbezogene Parameter an einer neuen Patientenstichprobe überprüfen. Teilstudie 1 intendiert ein abschließendes Drei-Jahres-Follow-Up der in Studienphase 1 untersuchten remittiert Depressiven. Dies erlaubt, prädiktive Effekte der im AA und fMRT identifizierten depressionstypischen Auffälligkeiten über einen ausreichenden Zeitraum zu untersuchen, um damit auch deren Funktion als Rückfallprädiktoren identifizieren zu können. Wir nehmen an, dass höhere Alltagsrumination, schlechtere Alltagsstimmung und eingeschränkte Cortisolreagibilität gegenüber subjektivem Erleben mit schlechterem Symptomverlauf assoziiert sind. Zudem erwarten wir, dass die bei den Patienten identifizierte verstärkte funktionelle Konnektivität innerhalb des Default Mode Netzwerks (DMN) einen ungünstigeren Symptomverlauf vorhersagt, und dass der Zusammenhang zwischen Grad der funktionellen Konnektivität und Symptomverlauf durch das Ausmaß der Alltagsrumination mediiert wird. Teilstudie 2 möchte im Rahmen einer randomisierten experimentellen Interventionsstudie an einer neuen Stichprobe remittiert Depressiver Effekte eines vierwöchigen achtsamkeitsbasierten Aufmerksamkeitstrainings gegenüber einem strukturierten Entspannungstraining (Progressive Muskelentspannung) auf die Veränderung funktioneller Konnektivität des DMN unter negativer Stimmungsinduktion und Rumination (fMRT), auf Rumination, emotionale Prozesse und Cortisolaktivität im Alltag sowie auf die Spezifität des autobiographischen Gedächtnisses und habituelle Achtsamkeit untersuchen.

Leweke FM. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01KG0910: SWITCH: Antipsychotische Behnadlung bei Schizophrenie . 10/2009-02/2012.

Gegenstand der Studie ist es, zu untersuchen, ob schizophrene Patienten, die auf eine zweiwöchige Therapie mit einem Antipsychotikum nicht ausreichend angesprochen haben, von einer frühzeitigen Umstellung der medikamentösen Behandlung profitieren.

Leweke FM. EU - Europäische Union 223427: SchizDX: Developing minimally invasive tools and technologies for high throughput, low cost molecular assays for the early diagnosis of schizophrenia and other psychiatric disorders. 10/2008-03/2012.

Problem: Schizophrenia is a complex psychiatric disorder affecting approximately 1% of the population with equal risk across genders. The current diagnosis of schizophrenia (and other psychiatric disorders, such as bipolar depression) is rightly subjective, not only because of the complex spectrum of symptoms and their overlap with other mental disorders, but also due to the lack of empirical markers or objective tests specific for the disease. In addition, contemporary drug treatments do not effectively treat all aspects of the disease and can often have severe side effects that make it difficult for many patients to continue with medication. Despite intensive efforts by the pharmaceutical industry, therapeutic regimes available to treat these disorders are largely aimed at relieving symptoms and work best at slowing or halting the underlying disease progression in early stage or less severe cases, making early and accurate diagnosis essential. However, psychiatrists currently come to their diagnosis based on observation of both the presence and duration (up to 6 months) of certain signs and symptoms. Many times patients visit their doctor during the prodrome phase due to anxiety, social isolation, difficulty making choices, and problems with concentration and attention, symptoms presenting many psychiatric and medical conditions, making absolute diagnosis difficult and protracted. This often results in long periods (up to 1-3 years) of untreated psychosis during which the disease severity increases before appropriate therapeutics are prescribed to first episode schizophrenics. It is worth noting that, where early treatment has been possible, it is associated with greatly improved patient outcomes. Solution: The SchizDX application proposes to identify and validate up to 50 biomarkers relevant to the first onset of schizophrenia. In this project label free nano-LC-MS based proteomic profiling, in combination with glycoprotein profiling and existing analyte assay screening, will be utilised to establish a schizophrenia-specific disease biomarker pattern/signature detectable in blood. The identification of specific biomarkers for mental disorders would revolutionise the clinical management of affected individuals. Biomarkers have the potential to help in the identification of disease sub types, aid in predicting and monitoring treatment responses and compliance, and facilitate novel approaches to drug discovery. This approach would also allow us to develop an understanding of the basic mechanisms that underlie the disease processes of schizophrenia and bipolar disorder. If such biomarkers can be found in readily accessible body fluids, they open up the possibility of developing new early or pre-symptomatic clinical tools to aid diagnosis, speed up treatments and improve patient outcomes or even prevent disease. Furthermore, biomarker assays that can detect early changes specifically correlated to reversal or progression of clinical symptoms of schizophrenia would have tremendous potential benefit for intervention studies. Used as predictors, these biomarkers can help to identify high risk individuals and disease sub groups who could serve as target populations for chemo-intervention trials, whilst as surrogate end points, biomarkers have the potential for assessing the efficacy and cost effectiveness of novel preventative interventions with an efficiency not possible currently, when the severity of manifest mental disorder is used as the end point.

Leweke FM. EU - Europäische Union 242114: OPTiMiSE: Optimization of Treatment and Management of Schizophrenia in Europe. 02/2010-02/2010.

The aim of the Optimise trial is to improve treatment for patients with schizophrenia. This goal will be reached in two ways: 1. by optimising currently existing treatment 2. by identifying new treatment strategies. Path 1: To optimise existing treatment The first drug with specific anti-psychotic action was produced in 1950. Since then, numerous new anti-psychotic drugs have been introduced. Most of these drugs are largely equal in efficacy and differ mainly in profile of side effects. Up till now, it has remained unclear which anti-psychotic drug should be the first choice for schizophrenia patients with a first psychotic episode. Furthermore, if the first drug fails to induce remission of psychosis after several weeks of treatment, it is unclear if another anti-psychotic drug should be tried or if treatment should be continued with the first drug. For patients who fail to reach remission after two anti-psychotic agents, general consensus is that clozapine, the most potent anti-psychotic drug, should be started. However, despite this general agreement, clozapine treatment is frequently delayed for years or not commenced at all. This large scale European study aims to improve current treatment of schizophrenia by finding treatment guidelines for drug therapy of first episode psychosis. To achieve this, a consortium of 18 European Psychiatric Institutes has been formed from which 350 medication naïve patients with first episode psychosis and a diagnosis of schizophrenia or schizophreniform disorder will be enrolled. All patients that participate in the study will start a four-week period of treatment with amisulpride. This drug showed high efficacy in the Eufest study, another European study that included 500 first episode schizophrenia patients. In addition to high efficacy, amisulpride had a favourable side effect profile, with few motor problems and no general weight gain. After four weeks on amisulpride, those patients who have not obtained remission of psychosis will be randomized over two treatment conditions: continue on amisulpride or switch to olanzapine. Olanzapine is another anti-psychotic drug, that has a mechanism of action slightly different from amisulpride that showed favourable efficacy in the Eufest study. However, Olanzapine induced weight gain and drowsiness in many patients. This part of the study will be blind, which means that both patients and their doctors will not know who is taking olanzapine and who continues to use amisulpride. A small part of the initial 350 patients, approximately 25-30% will still have many psychotic symptoms even after this blind treatment phase. These patients will be treated with clozapine in an open label fashion. Although psychotic symptoms are frequently a first sign of schizophrenia, they can also be the result of neurological abnormalities, such as a brain tumour. It is essential to identify these patients, as they may need urgent neurosurgical interventions. It is currently unknown which percentage of patients with a first psychosis has such a brain abnormality. Because the exact percentage is unclear, it also remains uncertain if general screening of all psychotic patients for neurological abnormalities is useful. In the Optimise trial, 200 patients with a first episode psychosis will have an MRI scan of the brain. If a relatively large percentage of these patients will show neurological abnormalities that necessitate an intervention, it will be recommended in future to screen all psychotic patients with an MRI scan of the brain. Most patients will obtain remission of psychosis with a first, second, or third anti-psychotic agent. Once in remission, many patients wish to discontinue their anti-psychotic treatment because of side effects, because they experience loss of autonomy or fear stigmatization by taking psychiatric drugs. However, anti-psychotic drug therapy is not only necessary to obtain remission, it is also of pivotal importance to stay on these drugs in order to remain in remission. The main reason why patients relapse into psychosis is because they discontinue drug therapy. In the Optimise trial, psycho-social interventions such as family psycho-education, motivational interviewing and mobile phone text message reminders for drug intake will be used in an attempt to increase treatment adherence. If treatment adherence could indeed be increased, this would reduce the number of relapses and improve long-term outcome for patients with schizophrenia. Path 2: Finding new treatment strategies Current pharmacological treatment for schizophrenia is largely based on blockade of the dopamine D2 receptors in the midbrain. For most patients, this is an effective strategy to combat psychotic symptoms, although not without side effects. However, a significant minority of patients do not respond to current anti-psychotic treatment. In addition, the negative symptoms of schizophrenia show almost no improvement with this type of medication. It is therefore necessary to expand current therapeutic options. One candidate drug that may have anti-psychotic potentials and could also ameliorate negative symptoms is cannabidiol, a non-psychoactive constituent of the cannabis plant. Cannabidiol does not block the dopamine D2 receptor, but rather affects the internal cannabinoid system. The first studies in schizophrenia with this new compound are promising, but they need to be replicated in a large group. As part of the Optimise trial, 150 patients with a first psychosis will be treated with either cannabidiol, the anti-psychotic drug olanzapine or placebo. The type of treatment will not be known to patients or their doctors. If cannabidiol is indeed an effective agent for schizophrenia, the group treated with cannabidiol will do better than the group on placebo and similar to, or perhaps even better than the group on olanzapine. Apart from cannabidiol, other strategies to improve drug therapy will be studied. This will be done by means of blood analysis. All 350 patients that participate in the medication trial will be asked to provide a small quantity of blood at several stages of the treatment. The expression of several compounds, such as proteins, fatty acids and inflammation parameters as well as the genetic code of the DNA will be measured in the blood, that could provide new directions for treatment. We aim to use these genetic and neurochemical markers to predict response to treatment. In addition, a special type of MRI scan will be performed in a subgroup of patients. This MRI scan is called Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) and is sensible for a specific chemical compound in the brain. In the Optimise trial we will apply MRS to investigate glutamate in the brain of patients with psychosis. The Optimise trial will last six years. At the end of this study, we will be able to provide treatment guidelines for drug therapy of patients with a first episode psychosis. We will also be able to recommend if MRI screening for neurological abnormalities is necessary. Further, we will know the efficacy of psycho-social interventions to improve drug adherence. And finally, we hope to have new treatment strategies for those patients who respond poorly to current anti-psychotic treatment.

MWK - Ministerium für Wissenschaft Forschung und Kunst Baden-Württemberg 32-729.55-012311: Ausbau und Koordinierung der Versorgungsforschung in Baden-Württemberg. 04/2011-03/2015.

Das Ziel dieses Vorhabens besteht darin, in Baden-Württemberg eine national und international wettbewerbsfähige Versorgungsforschung aufzubauen, die Fragen aus Baden-Württemberg beantwortet und deren Ergebnisse lokal, regional und überregional nutzbar sind. Hierzu ist - dem Grundgedanken des Gesundheitsforums Baden-Württemberg folgend, in dem die wesentlichen Akteure des Gesundheitswesens zusammengeschlossen sind - eine Vernetzung von Wissenschaft, Versorgungsträgern und Politik notwendig. Durch die hier vorgeschlagenen Maßnahmen soll der Bereich Versorgungsforschung in Baden-Württemberg ausgebaut und insbesondere auch die Konkurrenzfähigkeit von Anträgen aus Baden-Württemberg bei nationalen (insbesondere BMBF und DFG) sowie internationalen Forschungsförderern (insbesondere EU) gestärkt werden. Außerdem sollen mit den Maßnahmen weitere potentielle Forschungsförderer gewonnen werden. Durch das hier beschriebene Vorhaben sollen bereits bestehende Aktivitäten zur Versorgungsforschung gestärkt und neue Projekte, insbesondere auf der Ebene von Nachwuchswissenschaftlern, initiiert werden. Ziel ist dabei, durch eine Bündelung der Aktivitäten, eine Umgebung zu schaffen, die für alle an der Versorgungsforschung Beteiligten einen Mehrwert erwarten lassen. Die Verantwortungsbereiche der einzelnen Akteure in diesem Forschungsfeld bleiben uneingeschränkt erhalten und werden durch Impulse aus den landesweiten Aktivitäten unterstützt.

MWK - Ministerium für Wissenschaft Forschung und Kunst Baden-Württemberg 42-04HV.MED (13)/3/1: Kompetenzzentrums Prävention. 01/2013-12/2013.

Prävention im Allgemeinen und Prävention psychischer und psychosomatischer Störungen im Besonderen sind zunehmend wichtigere Themen in der gesundheitspolitischen Diskussion um optimierte Versorgungsangebote geworden. Zuletzt haben Berechnungen hoher steigender direkter und indirekter Krankheitskosten bei psychischen Störungen alarmiert: Besonders im Arbeitsbereich führen diese Störungen zu langen Arbeitsunfähigkeitszeiten und hohen Frühberentungsraten (40%). Bei einer alternden Bevölkerung mit relativem Mangel an Berufstätigen entsteht hier um so mehr ein Handlungsbedarf, als die protrahierte Entstehung psychischer und psychosomatischer Störungen in der Regel ein hinreichendes Zeitfenster für präventive Maßnahmen bietet, ehe sich manifeste Krankheiten entwickeln. Die Antragsteller aus allen fünf medizinischen Fakultäten Baden-Württembergs haben sich deshalb entschlossen, unter Federführung des Zentrums für Psychosoziale Medizin (ZPM) Heidelberg die Förderung des MWK für ein Kompetenzzentrum Prävention psychischer und psychosomatischer Störungen in der Arbeits- und Ausbildungswelt zu beantragen. Günstige Voraussetzungen sind gegeben durch die hervorragende, bislang aber noch wenig verbundene Expertise der Antragsteller in der Präventionsforschung, der Entwicklung und Evaluation von Kurzinterventionen, der hohen Lehr- und Fortbildungskompetenz - zwei Antragsteller sind Studiendekane, die Abteilungen haben Projekte der Lehrforschung erfolgreich abgeschlossen und positive Evaluationen in der medizinischen Lehre erhalten. Ziele sind 1. Angehörige von Gesundheitsberufen und Verantwortliche der Lern- und Arbeitswelt durch Aus- bzw. Fortbildungsmaßnahmen zu befähigen, ein alters- und situationsadaptiertes Programm der Primär- und Sekundärprävention zur Verhinderung psychischer und psychosomatischer Erkrankungen anzubieten; 2. Entwicklung, Manualisierung und Evaluation von lebenszyklisch adaptierten Primär- und Sekundärpräventionsinterventionen; 3. Programme der Tertiärprävention bzw. Rückfallprävention für Menschen mit schweren psychischen und psychosomatischen Erkrankungen zu schaffen. Strukturell soll eine Koordinationsstelle am ZPM in Heidelberg eingerichtet werden. 11 Teilprojekte haben Arbeitspakete definiert und dienen der interfakultären Vernetzung. Die Ergebnisse der Forschungs-, Lehr- und Fortbildungsprojekte werden im gesamten Kompetenzzentrum verfügbar gemacht und können implementiert werden. Kommunikationsplattformen dienen der internen und externen Kommunikation. Eine interne (beteiligte Wissenschaftler) und externe Qualitätssicherung (Wissenschaftlichen Beirat) werden etabliert. Die Voraussetzungen für kooperative Antragstellungen der beteiligten Wissenschaftler und Einrichtungen sollen geschaffen werden.

Mann KF, Ende G, Sommer WH. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft SFB 636: TP D07: Neuroplastische Veränderungen von Glutamat/ Glutamine im Gehirn und Zusammenhang mit der Therapieresponse bei Alkoholismus. 01/2012-12/2015.

D07 erforscht neurochemische und funktionelle Veränderungen der zerebralen Erregbarkeit in Alkoholentzug und Abstinenz. In einem translationalen und multimodalen Ansatz wird das präfrontale Glutamat/Glutamin Verhältnis in Patienten und „alkoholabhängigen“ Ratten mittels Magnetresonanzspektroskopie (MRS) gemessen. Die Werte könnten relevant für Rückfälle sein und sich als Biomarker eignen. Die humanen MRS Untersuchungen werden mit Blutoxygenierungsiveau abhängigen funktionell-magnetresonanztomographisch gemessener Reagibilität auf alkoholrelevante Reize als Prädiktor für Alkoholverlangen und Rückfall kombiniert. Damit könnten wir einen Ansatz zur „personalisierten Behandlung“ liefern. Parallel werden die Tiere während Alkoholexposition, Entzug und Abstinenz mit MRS untersucht. Die Wirkung antiglutamaterger Substanzen wird in beiden Spezies geprüft.

Meyer-Lindenberg A, Kirsch P. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft KFO 256, 2nd funding period: TP 03 "Neural Mechanisms of Trust and Dyadic Interaction in BPD. 08/2015-07/2017.

1 Results of the first funding period Aim of IP3 is the identification of abnormal activity and connectivity in brain systems associated with trust in BPD by means of a rather new brain imaging method, hyperscanning. Hyperscanning permits the measurements of brain activity simultaneously in two people interacting socially. During the first funding period, we mainly focused on the development of a generalizable, robust and hypothesis-free analysis routine for hyperscanning data while collecting data from both healthy controls and patients. Method development was based on two independently recruited samples of healthy subjects, a sample of 26 subjects (13 pairs) including both sexes, and a sample of 50 female subjects (25 pairs), which also serves as control sample for our BPD patients. A Joint Attention (JA) task was chosen for first investigation, representing a fundamental developmentally early form of specifically human social interaction. Data from both investigated samples showed that during JA, coupling between brain systems does emerge, uniquely to truly interacting subjects, and temporally and spatially highly specific, i.e. based upon function of the right temporo-parietal junction (rTPJ). Remarkably, in our patient study we found that neural coupling parameters during JA were already affected by illness status, suggesting a disruption in fundamental processing of social information in BPD at early developmental and cognitive processing stages. Specifically, in 22 pairs, formed from one subject with BPD interacting with one healthy control participant, we found significantly lower coupling in dyads with a BPD subject during JA. Initial analysis of a multi-round trust game using the same methodology showed a comparable reduction in rTPJ coupling when BPD patients were involved in the interaction. 2 New questions and work schedule The surprising discovery of disrupted basic social information processing in BPD during JA raises several questions. First, since JA arises very early in development (during the first year of life) and is required for the emergence of higher-order social skills, it may predict social dysfunction in adult social interaction requiring those skills. In the coming funding period, we will therefore examine whether JA impairment is predictive of neural coupling during trust and deception in a hyperscanning framework. Secondly, impairment of JA could index a state or trait phenomenon, with differing implications for therapy. To test trait aspects, JA disruption will be related to early environmental exposure data as well as to genotype information available through the KFO, requiring a further buildup of sample size. To examine state properties of JA prediction, we will study the effects of a social interaction training battery, conducted in IP1, on neural synchrony before and after treatment, providing insights into the nature and biological importance of neural coupling parameters. This work should provide an assessment to which degree cross-brain rTPJ-coupling can serve as a predictive biomarker to standard therapy and contribute to the investigation of innovative treatments for baseline social cognition. Further toward this end, induced changes in oxytocin will be related to neural changes in hyperscanning and treatment effects. To achieve these gains in the coming funding period, our data set will be extended from currently female subjects and simple, cooperative interaction within JA to the inclusion of male patient- as well as control samples, an oversampling of early childhood adversity participants to examine the effects of early environmental risk. Our analysis methods will be further developed to characterize cross-brain connections and cross-task predictive interactions in a variety of social settings and according fMRI tasks.

Meyer-Lindenberg A, Kirsch P. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft ME 1591/4-1: KFO 256 TP 3: Neural Mechanisms of Trust and Dyadic Interaction in BPD . 01/2012-12/2014.

Meyer-Lindenberg A, Leweke FM. EU - Europäische Union 241909: EU-GEI: European Network of National Schizophrenia Networks Studying Gene-Environment Interactions. 05/2010-04/2015.

The aim of EU-GEI is to identify, over a 5-year period, the interactive genetic, clinical and environmental determinants involved in the development, severity and outcome of schizophrenia. In order to identify these interactive determinants, EU-GEI will employ family-based, multidisciplinary research paradigms, which allow for the efficient assessment of gene-environment interactions. In order to go beyond old findings from historical convenience cohorts with crude measures of environmental factors and clinical outcomes, the focus in EU-GEI will be on recruitment of new, family-based clinical samples with state-of-the-art assessments of environmental, clinical and genetic determinants as well as their underlying neural and behavioural mechanisms. New statistical tools will be developed to combine the latest multilevel epidemiological with the latest genome-wide genetic approaches to analysis. Translation of results to clinical practice will be facilitated by additional experimental research and risk assessment bioinformatics approaches. This will result in (i) the identification of modifiable biological and cognitive mechanisms underlying gene-environment interactions and (ii) the construction of Risk Assessment Charts and Momentary Assessment Technology tools which can be used for (i) early prediction of transition to psychotic disorder in helpseeking individuals with an at-risk mental state and (ii) early prediction of course and outcome after illness onset. In order to reach these goals, EU-GEI has assembled a multidisciplinary team of top schizophrenia researchers who have the range of aim of EU-GEI is to identify, over a 5-year period, the interactive genetic, clinical and environmental determinants involved in the development, severity and outcome of schizophrenia. In order to identify these interactive determinants, EU-GEI will employ family-based, multidisciplinary research paradigms, which allow for the efficient assessment of gene-environment interactions. In order to go beyond old findings from historical convenience cohorts with crude measures of environmental factors and clinical outcomes, the focus in EU-GEI will be on recruitment of new, family-based clinical samples with state-of-theart assessments of environmental, clinical and genetic determinants as well as their underlying neural and behavioural mechanisms. New statistical tools will be developed to combine the latest multilevel epidemiological with the latest genome-wide genetic approaches to analysis. Translation of results to clinical practice will be facilitated by additional experimental research and risk assessment bioinformatics approaches. This will result in (i) the identification of modifiable biological and cognitive mechanisms underlying gene-environment interactions and (ii) the construction of Risk Assessment Charts and Momentary Assessment Technology tools which can be used for (i) early prediction of transition to psychotic disorder in help-seeking individuals with an atrisk mental state and (ii) early prediction of course and outcome after illness onset. In order to reach these goals, EU-GEI has assembled a multidisciplinary team of top schizophrenia researchers who have the range of skills required to deliver a program of research that meets all the call’s requirements and who have access to / will collect a number of unique European samples. The The aim of EU-GEI is to identify, over a 5-year period, the interactive genetic, clinical and environmental determinants involved in the development, severity and outcome of schizophrenia. In order to identify these interactive determinants, EU-GEI will employ family-based, multidisciplinary research paradigms, which allow for the efficient assessment of gene-environment interactions. In order to go beyond old findings from historical convenience cohorts with crude measures of environmental factors and clinical outcomes, the focus in EU-GEI will be on recruitment of new, family-based clinical samples with state-of-the-art assessments of environmental, clinical and genetic determinants as well as their underlying neural and behavioural mechanisms. New statistical tools will be developed to combine the latest multilevel epidemiological with the latest genome-wide genetic approaches to analysis. Translation of results to clinical practice will be facilitated by additional experimental research and risk assessment bioinformatics approaches. This will result in (i) the identification of modifiable biological and cognitive mechanisms underlying gene-environment interactions and (ii) the construction of Risk Assessment Charts and Momentary Assessment Technology tools which can be used for (i) early prediction of transition to psychotic disorder in help-seeking individuals with an at-risk mental state and (ii) early prediction of course and outcome after illness onset. In order to reach these goals, EU-GEI has assembled a multidisciplinary team of top schizophrenia researchers who have the range of skills required to deliver a program of research that meets all the call’s requirements and who have access to / will collect a number of unique European samples. The partners in EU-GEI represent the nationally funded schizophrenia / mental health networks of the UK, Netherlands, France, Spain, Turkey and Germany as well as other partners.

Meyer-Lindenberg A, Rietschel M. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft SFB 636: TP B07: Plastizität präfrontaler Netzwerke beim Menschen: Genetische Variation, zelluläre Mechanismen und Modulation durch Neurofeedback. 01/2012-12/2015.

Das Arbeitsprogramm beinhaltet drei Experimente an gesunden Kontrollprobanden, die mit der in der gegenwärtigen Förderperiode entwickelten Methode durch repetitive transkranielle Magnetstimulation und multimodale Bildgebung in Hinblick auf ihre präfrontale Plastizität und Konnektivität charakterisiert werden. Im ersten Experiment werden die Auswirkungen genomweit signifikanter Risikogenvarianten auf die präfrontale Plastizität und Konnektivität untersucht, indem mit Methoden der „Imaging genetics“ die Assoziation dieser Genotypen mit den multimodalen Bildgebungsdaten in der Gesamtgruppe untersucht werden. Im zweiten Experiment werden neuronal-synaptische Marker der Plastizität bestimmt und mit den Bildgebungsdaten in Beziehung gesetzt. Dazu werden aus Hautbiopsien induzierte pluripotente Stammzellen gewonnen, neuronal differenziert und charakterisiert, und mit Bildgebungsparametern der Plastizität korreliert. Im dritten Experiment wird die Frage untersucht, ob die in der gegenwärtigen Förderperiode identifizierten neuronalen Interaktionen durch Neurofeedback veränderbar sind. Dazu wird ein zusätzliches Konnektivitäts-Echtzeit-funktionell-magnetresonanztomographisches Experiment durchgeführt, in denen die Probanden lernen, präfrontal-hippokampale und zingulär-amygdaläre Konnektivität zu modulieren.

Meyer-Lindenberg A. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EE1407A: ESPRIT im Forschungsnetz für psychische Erkrankungen - Klinische Studie zur Wirksamkeit von Cannabidiol CR (Arvisol®) als Zusatztherapie zu einer Behandlung mit Olanzapin oder Amisulprid im Frühstadium einer Schizophrenie. 01/2015-12/2019.

We will conduct joint translational projects to test innovative interventions to (A) prevent conversion to schizophrenia in high-risk (HR) individuals, (B) enhance recovery in schizophrenia patients in the early phases of the illness, and (C) evaluate the outcome and efficacy of these interventions and implement them in clinical practice. (Aim A) For prevention of conversion in HR participants, we will conduct a randomized controlled trial (RCT) comparing two interventions with favorable risk-benefit ratios and clear translational rationale, a psychotherapy module aimed at improving social cognition, and a NMDA modulator/antioxidant (N-Acetyl Cysteine). (Aim B) To enhance recovery in patients after an acute episode, three harmonized RCTs will test the following add-on treatments: cannabidiol, mechanistically novel drug acting on the endocannabinoid system, actimetry-controlled physical exercise, and a psychotherapeutic intervention aiming at improving social cognition and social interaction. We will also perform a clinical experiment to test the hypothesis that transcranial direct current stimulation (tDCS) enhances the effects of cognitive training. (Aim C) We will evaluate treatment success for recovery, everyday function and stress reactivity, and quality of life. Using neuroimaging, we will examine neural systems related to gender and outcome. We provide costeffectiveness analyses both for experimental interventions and standardized inpatient treatment, and enhance transfer of successful results into practice.

Meyer-Lindenberg A. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01GQ1003B: BCCN TP C7: PFC-HC coupling in schizophrenia. 05/2010-04/2015.

Meyer-Lindenberg A. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01GS08147: NGFN Plus MooDS TP 6: Molekulare Ursachen von Affektiven Störungen und Schizophrenie: Imaging Genetics. 06/2011-05/2013.

Meyer-Lindenberg A. EU - Europäische Union 115008: IMI JU NEWMEDS: Novel Methods Leading to New Medications in Depression and Schizophrenia. 09/2009-08/2014.

Despite remarkable advances in molecular and imaging technologies and nearly 15,000 articles on schizophrenia and depression (S&D) every year, there have been few truly innovative new chemical entities (NCEs) which have made it to the clinic. While there has been a tremendous explosion of new knowledge: dozens of single-nucleotide polymorphisms linked to disease, hundreds of new molecules and pathways identified, numerous imaging findings differentiating patients from controls, yet, it has been hard to take these findings from the bench to the clinic. We think there are three major bottlenecks that are holding the field back: i) a lack of pathophysiologically-accurate animal models guiding the drug discovery of NCEs; ii) a lack of tools and tests in healthy volunteers that can provide early indication of efficacy; and iii) the reliance of clinical trials on symptom-based DSM-categories which inevitably lead to biologically heterogeneous groups of patients. To overcome these limitations, we have brought together a consortium of six leading European and an Israeli academic institution (which bring expertise in animal models, genetics, functional MRI and PET imaging, clinical settings and analysis methods) and two SMEs (which bring expertise in high-throughput genetics, transcriptomics and proteomics) who will partner with the dozen EFPIA partners in the NEWMEDS consortium. To specifically target the challenges identified in Call 10, the NEWMEDS consortium will: a) develop animal models that focus on reliable cross-species endophenotypes (e.g., cognitive function, electrophysiology) and use crossspecies methods (small-animal MRI, EEG and micro-PET) to bring animal models closer to clinical endpoints; b) validate the use of fMRI-based paradigms as early and surrogate markers for efficacy; and to combine this with PET approaches for measuring changes in endogenous transmitters – thus providing new methods that can be implemented in small Phase 1B studies in healthy volunteers to provide guidance for drug development; and c) identify pharmacogenetic biomarkers that can be used to stratify patients within an umbrella DSM-diagnosis, thus allowing for targeted clinical trials, individualized treatment and back-translation of subgroup-specific biomarkers into preclinical drug discovery. To increase the chance of a breakthrough we will implement new analytical approaches – the use of support vector machine learning algorithms for image analyses; the use of Bayesian and growth mixture models for more meaningful analyses of clinical trial data. The project will be delivered through a series of integrated workpackages organized in three clusters – preclinical models, imaging methods, and biomarker development as exemplified in Figure 1. Our consortium has achieved its 1:1 in-kind match, indicative of the involvement and commitment of all EFPIA partners. One of Europe’s leading scientific management SMEs (GABO:mi) will facilitate the management of NEWMEDS and a distinguished international Scientific Advisory Board will provide input and guidance. To ensure that we maximally integrate with other ongoing international initiatives, we have commitments of collaborations from several international consortia and experts (e.g. MATRICS, NIH Biomarkers Consortium). By the end of the 5 year project we expect to provide ready to use new cross-validated animal models, new fMRI methods with dedicated analysis techniques, new PET radioligands, as well as new genetic and proteomic biomarkers for patient-segmentation or individual response prediction. These tools should provide our EFPIA partners with an added competitive advantage in developing new drugs for S&D.

Meyer-Lindenberg A. EU - Europäische Union 115300: EU-AIMS - European Autism Interventions – A Multicentre Study for Developing New Medications. 04/2012-03/2017.

There are no effective pharmacological treatments for the core symptoms of autism spectrum disorder (ASD), and our understanding of the pathophysiology of the disease is poor. Research is hampered by a lack of valid and reliable cellular assays and animal models; an absence of tests that demonstrate efficacy in healthy volunteers from childhood to adulthood; and the reliance of clinical trials on biologically heterogeneous groups of patients as operationally-defined by DSM/ICD10 categories. Further, even if novel treatments were developed, there is no EU platform to test them clinically. Despite these limitations, the recent identification of genetic risk factors for ASD provides unique opportunities to substantially improve this situation. We therefore propose an integrated, translational, effort to achieve key objectives for ASD research, which will deliver new research tools and standards for clinical development, and pave the way for drug discovery and clinical trials. To implement this integrated effort, 13 leading ‘hubs’ in European institutions (with linked ‘satellites’ across the EU) have partnered with Autism Speaks (the world’s leading Autism Research Charity), three SMEs and EFPIA to: a) develop cellular assays and animal models based on confirmed genetic risks, and utilize these models to focus on translational endophenotypes for facilitating new drug discovery; b) validate biomarkers and patient group stratification to optimize conditions for clinical trials; and c) develop a sustainable EU-wide clinical infrastructure to promote research and development of new drugs. We will couple this integrated research effort with the development of new training opportunities and the implementation of new analytical approaches. One of Europe’s leading scientific management SMEs (GABO:mi) will facilitate the management of EU-AIMS and a distinguished international Scientific Advisory Board will provide input and guidance to ensure that we integrate effectively with other ongoing international initiatives, and collaborate constructively with patient groups and international consortia and experts. For example, we will actively collaborate with the patient group, Autism Europe, and the Autism Genetic Resource Exchange (AGRE). Thus, we propose an innovative program that will have genuine impact on academic, pharmaceutical, and regulatory stakeholders in the field of ASD. By the end of the 5 year project we expect to provide novel validated cellular assays, animal models, new fMRI methods with dedicated analysis techniques, new PET radioligands, as well as new genetic and proteomic biomarkers for patient-segmentation or individual response prediction. We will provide a research network that can rapidly test new treatments in man. These tools should provide our EFPIA partners with an added competitive advantage in developing new drugs for ASD.

Meyer-Lindenberg A. EU - Europäische Union 282586: ROAMER: A Roadmap for Mental Health Research in Europe. 10/2011-09/2014.

On the regional level, Europe has one of the highest levels of resources for mental health care. Despite this, the high burden and impact of mental disorders in Europe is expected to rise. “ROAdmap for Mental health Research” (ROAMER) is designed to develop a comprehensive, consensus-based roadmap to promote and integrate mental health and well-being research in Europe. Research advances and innovations are to be devoted to decreasing the burden of mental disorders and increasing the mental health and well-being of Europeans. ROAMER will combine a neutral, fact-based methodology with extensive stakeholder involvement in consultation and dissemination. During the kick-off phase, the methodology (including comprehensive EU-wide indicators to assess the current state of the art, gaps and advances) and the desired situation (scoping and objectives) will be finalised. Secondly, the current state of the art will be examined, using these tools. In the third phase, the desired situation will be compared with the current situation to identify gaps and advances. Phase four prioritises these gaps and advances, as well as solutions. In the fifth phase, this information is translated into roadmaps covering infrastructures, capacity building and funding strategies for scientific areas relevant to mental health and well-being: biomedical, psychological, social, economic and public health. Geographical, interdisciplinary, developmental, gender and age perspectives will be taken into account. To achieve consensus among a broad group of scientists, service users, carers, government and funding institutions and other stakeholders, ROAMER uses web-based survey’s, scientific workshops, scientific advisory board meetings, stakeholder meetings, consensus meetings, and policy meetings. The consortium consists of leading experts in the field, and is well balanced in terms of geographical distribution and complementary expertises across all relevant aspects of mental health research.

Meyer-Lindenberg A. EU - Europäische Union HEALTH-F2-2013-602450: IMAGEMEND. 10/2013-09/2017.

Mental disorders are leading causes of disability, absence from work and premature retirement in Europe. While magnetic resonance imaging (MRI) facilities are broadly available and a vast research literature exists, few neuroimaging applications have reached clinical practice in psychiatry. A major problem is that mental illnesses are currently diagnosed as discrete entities defined clinically. Instead, recent results show that mental disorders are best understood as quantitative alterations in neural systems relevant across traditional diagnostic boundaries that reflect individual, genetic and environmental risk factors. In the IMAGEMEND consortium, we aim to discover these systems to identify the patient characteristics most relevant for treatment, derive biomarkers and decision rules from this systems-level dimensional account, and systematically validate biomarker panels in patient, high-risk and epidemiological samples to produce automated imaging-based diagnostic and predictive tests tailored for wide distribution throughout Europe in standard clinical settings. Focusing on schizophrenia, bipolar disorder and attention deficit-hyperactivity disorder, we have assembled one of Europe’s largest datasets combining neuroimaging, genetic, environmental, cognitive and clinical information on approximately 13.000 participants, and have recruited international replication datasets of more than 30.000 people. This unique resource will be processed using a new generation of multivariate statistical analysis tools to optimize existing imaging technology for the benefit of patients. We will also develop new imaging technology to enable the direct imaging-based therapeutic modification of neural circuits through rapid real-time MRI. Our deliverables will promote personalized treatment through more accurate patient stratification, allow diagnoses at the pre-symptomatic stage for early intervention and prevention, and improve prediction of treatment response and disease progression.

Meyer-Lindenberg A. EU - Europäische Union HEALTH-F2-2013-602805: Aggressotype - WP1 Neural correlates of aggression – human studies . 11/2013-09/2018.

WP1 Neural correlates of aggression – human studies WP1 evaluates the neural substrates of impulsive and instrumental aggression by identifying neural, neurocognitive and biomarker mechanisms underlying aggressive/antisocial behaviour in high-risk children and adolescents (subjects with ADHD). Furthermore, a new sample of children with Conduct Disorder (CD), as well as of adolescents with CD is collected. In addition, this WP measures cognitive, physiological and motor components of empathy in children and adolescents with CD and examines whether different empathy components are differentially affected across the various aggression subtypes. Finally, WP1 integrates the findings of the different tasks and examines the common (cross-disorder) and the disorder-specific correlates of the aggressive/antisocial behaviour.

Meyer-Lindenberg A. Klaus Tschira Stiftung gGmbH 03.303.2016: Radiopharmazie mit Zyklotron. 10/2016-12/2017.

Neuropsychiatrische Erkrankungen sind in den letzten Jahren immer mehr in den Fokus der gesamtgesellschaftlichen Wahrnehmung getreten. Sie sind eine Hauptursache für verlorene gesunde Lebenszeit der alternden (Demenzen), aber gerade auch der in Ausbildung und Arbeit befindlichen Bevölkerung (z.B. Depressionen, inzwischen eine Hauptursache für Krankschreibungen und Frühberentungen). Im Gegensatz zu onkologischen Fragestellungen (Krebs oder kein Krebs) sind die Übergänge zwischen pathologischer und nicht pathologischer Situation bei den genannten neuropsychiatrischen Fragestellungen oft fließend. Häufig ist es auch schwierig, Ursache und Wirkung neuropsychiatrischer Erkrankungen zu differenzieren: Als Alois Alzheimer beispielsweise die nach ihm benannte Demenz näher untersuchte, fand er nach dem Tod seiner ersten Patientin, Auguste Deter, in ihrem Hirn Ablagerungen, sogenannte Plaques, die er für die Ursache der Erkrankung hielt. Heute wissen wir durch modernste diagnostische Verfahren, dass das Auftreten dieser Alzheimer-Plaques keineswegs ein sicheres Zeichen dafür ist, dass ein Mensch an einer Alzheimer-Demenz leiden muss. Umgekehrt konnte durch Auflösen dieser Plaques durch spezielle therapeutische Verfahren die Erkrankung auch nicht geheilt werden. Dies sind nur zwei Beispiele dafür, dass Ursachen neuropsychiatrischer Erkrankungen oder die Prävalenz dafür sehr häufig nur schwer zu ergründen sind. Das Zentralinstitut für seelische Gesundheit widmet sich genau diesen Fragestellungen. In den letzten beiden Dekaden haben zunehmend Verfahren der funktionellen und biochemischen Bildgebung entscheidend zur Aufklärung der Entstehung psychiatrischer Erkrankungen beigetragen. Durch funktionelle Bildgebung kann die psychiatrische und 2 psychologische Therapieforschung wesentliche Aspekte von Erkrankungen auf neuronaler Ebene isolieren. Funktionelle Marker können Störungen der Informationsverarbeitung auf der neuronalen Ebene oft schon dann unterscheiden, wenn sich diese Prozesse auf der Verhaltensebene noch nicht oder nicht mehr differenzieren lassen. Diese Marker können dabei mit modernen algorithmischen Verfahren (insbesondere machine learning und deep learning-Methoden) auf ihre Nützlichkeit für die Therapieforschung hin überprüft und anschließend angewendet werden. Gerade bei neuen Behandlungen können so spezifische Wirkungen in den betroffenen Gehirnsystemen auch auf molekularer Ebene quantifiziert und damit charakterisiert werden. Dies ermöglicht Aussagen für die personalisierte Medizin, die in diesem Bereich besonders dringlich ist. Keine andere Technologie ermöglicht außerdem die direkte Übertragung von relevanten und erfolgversprechenden Ergebnissen vom Tier auf den Menschen in diesem hohen Maße. Zur Umsetzung dieses Forschungsansatzes hat der Wissenschaftsrat am ZI das Zentrum für Innovative Psychiatrie- und Psychotherapieforschung (ZIPP) zur Förderung bewilligt, das gegenwärtig auf dem Gelände des ZI errichtet wird. Die übergreifende Aufgabe des ZIPP ist die Umsetzung eines neurobiologisch fundierten Therapieforschungskonzepts durch Identifizierung, Etablierung und Personalisierung psychotherapeutischer und pharmakologischer Wirkmechanismen für psychische Störungen. Dazu werden experimentell-medizinische und mechanistisch-neurowissenschaftliche Forschung verknüpft. Eine interdisziplinäre Kombination von Biomarker- und Bildgebungsforschung mit experimenteller Psychopharmaka- und Psychotherapieforschung und modernster algorithmischer Auswerteverfahren zielt ferner auf Erforschung und Charakterisierung von Erkrankungen für eine maßgeschneiderte Behandlung psychiatrischer Patienten. Entscheidend für den Erfolg ist es, die sensitivsten Bildgebungsmodalitäten zur Verfügung zu haben, die funktionelle pathologische Veränderungen möglichst frühzeitig darstellen können, und sie mit modernsten Methoden der Informationsverarbeitung auszuwerten und schließlich therapieren zu können.

Mößnang C. Universität Heidelberg Olympia Morata-Programm: Typical and atypical development of the social brain – neuroimaging evidence and implications for psychiatric research. 03/2018-02/2020.

Social neuroscience is a quickly evolving research discipline that aims at uncovering the cognitive and neural underpinnings of human social behavior. Difficulties in the social domain are a major risk for mental health and can be observed in a wide range of psychiatric conditions, in particular in developmental disorders such as autism. In order to understand the underlying pathophysiological mechanisms, one question is of particular importance: What are the changes in the brain that are responsible for the development of social abilities from childhood to adulthood? This question requires a developmental approach which allows to relate changes in neurobiology to changes in social abilities. Due to methodological challenges, such as the need for large sample sizes in a longitudinal design, this question remains unanswered. The current Habilitation project aims at filling this gap by characterizing the typical and atypical development of the so-called “social brain” in healthy individuals and individuals with autism from childhood to adulthood. Data were collected locally (project 1) and as part of the largest European multicenter study on autism (projects 2 and 3). By combining cross-sectional and longitudinal analyses of neuroimaging, behavioral and clinical data, detailed developmental trajectories of the social brain can be determined, along with their association with structural brain maturation, genetic influences and the acquisition of behavioral skills. With this Habilitation project, I will not only substantiate my expertise in the fields of social neuroscience and developmental psychiatry, but will also strengthen my methodological profile in the field of multimodal pediatric imaging.

Rietschel M. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01ZX1314G: e:Med Integrament, Integrierte Untersuchungen von Ursachen und Mechanismen psychiatrischer Störungen. 01/2014-12/2016.

1. Vorhabenziel Teilprojekt 2 (ZP2) verfolgt die Ziele der Identifikation von Phenotyp-Phänotyp-Assoziationen, der Bereitstellung von großen Patientenstichproben sowie der Ausweitung der Patientenressource des Konsortiums auf eine deutschlandweite multizentrische Kohorte. In TP4 und TP5 stehen die Identifizierung und Validierung neuer Marker (Bildgebung/Imaging, Genetik, Klinik, Umwelteinflüsse) für Schizophrenie (SCZ) sowie Unipolare und Bipolare Störung (MD) im Vordergrund. Es sollen computationale Netzwerk-Modelle zur Darstellung der dynamischen Abläufe im Gehirn, vor allem des präfrontalen Cortex, von Patienten mit SCZ und MD erarbeitet werden (TP10). Es ist folgende Gliederung einzuhalten: 1. Vorhabenziel, 2. Arbeitsplanung 2. Arbeitsplanung TP2: Identifizierung robuster Genotyp-Phänotypmuster mittels Genomsequenzierung und ggf. Patienten-Wiederbegutachtung. TP4 und 5: Etablierung der Bioinformatik-Infrastruktur, Marker-Identifizierung und –Validierung, Festlegen prädiktiver Marker. TP 10: Statistische Beschreibung zellulärer und synaptischer Transferfunktionen bei Kandidatengenen (CACNA1C, NCAN) und anschließende Netzwerk-Darstellung. 3. Ergebnisverwertung Ein vertieftes Verständnis der Pathophysiologie psychiatrischer Erkrankungen wir mittel- und langfristig zur Entwicklung von neuen und besser wirkenden Behandlungsstrategien und Medikamenten führen.

Sartorius A. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EW1110: ERA-Net NEURON SuppHab: Behandlung therapie-resistenter Depression durch Aktivitätsminderung der lateralen Habenula. 03/2011-02/2014.

Ca. 15% aller an Depression erkrankter Patienten sprechen nicht auf herkömmliche antidepressive Behandlungsverfahren an. Seit kurzem wird die Tiefehirnstimulation (THS), die bei M. Parkinson ein Standardverfahren darstellt, als innovatives Verfahren zur Behandlung schwerster Depressionen eingesetzt. Wir möchten in unserer Studie in einem Tiermodell der therapie-resistenten Depression die Verhaltensbesserungen unter THS der lateralen Habenula (LHb) untersuchen. Die Überaktivierung dieser Struktur scheint eine zentrale Rolle bei der Entstehung der Depression durch die Inhibierung dopaminerger und serotonerger Regelkreise zu spielen. Diese Hypothese soll durch Magnetresonanzbildgebung im Tiermodell der Depression und in weitestgehend identischer Weise bei depressiven Patienten überprüft werden.

Sartorius A. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01GQ1003B: BCCN TP C3: Oscillations and functional connectivity. 05/2010-04/2015.

Sartorius A. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft SA 1869/11-2: "Einfluss von Schilddrüsenhormonen,Schilddrüsenhormonrezeptoren und Schilddrüsenhormontransportern auf Hirnstruktur und -funktion". 09/2015-08/2018.

Thyroid hormones influence brain structure and function not only during development but also have profound effects on cognitive and neural processes in the adult organism in the conditions of hypo- and hyperthyroidism. In the first funding period we used a multimodal imaging battery (voxel-based morphometry, diffusion-tensor-imaging, arterial spin labeling, resting state fMRI, fMRI) and cognitive battery to delinate the effects of hyper- and hypothyroidism. In addition, we have shown that polymorphisms in the thyroid hormone receptor alpha1 gene as well as in the thyroid hormone transporter MCT8 are associated with behavioral effects in the attention and executive function domains. In the second funding period we will apply the established test-battery in two additional cohorts: First, we will examine patients with a mutation in the thyroid hormone beta gene and thyroid hormone resistance to delineate their cognitive and neuronal phenotype. Second, in a new group of normal participants with the polymorphism in the THRA1-gene we will replicate and extend our findings on the cognitive and neuronal phenotype. In addition, we will extend our approach by adding multimodal imaging in transgenic mice (Pax8-/-, Mct8/Oatp1c1 dko) that will be obtained from cooperating projects. Our imaging battery will include resting state fMRI, voxel-based morphometry, and magnetic resonance spectroscopy. The examination of euthyroid, hypothyroid and hyperthyroid Pax8-/- mice will allow the characterization of thyroid hormone effects on brain structure and function in the adult animal similar to our approach in humans. In these animals we will be able to manipulate thyroid hormone levels to a greater extent than in the human, however. Mct8/Oatp1c1 double knock-out mice serve as a model for the human Allan-Herndon-Dudley-Syndrome, and the treatment of these animals with triiodothyroacetic acid or diiodothyropropionic acid will allow us to judge to what extent the effects of the knock-out on brain structure and function are reversible by treatment. Both approaches are complementary and serve our long-term goal to understand the interaction of the thyroid hormone system and the central nervous system.

Sartorius A. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft SA 1869/14-1: Designer receptors exclusively activated by designer drugs (DREADDs) used for endophenoptyping neuronal networks of depression by functional connectivity magnetic resonance imaging (fc-fMRI). 07/2017-06/2019.

Depression is a common psychiatric illness affecting up to 17% of the Western population and estimated to be the most prominent cause of disability world-wide by 2020 [1]. About 15% of patients suffering from major depression do not respond to any antidepressant medications or to any other approved procedure. Thus, new treatment options for therapy resistant depression (TRD) are urgently needed. A better understanding of the underlying brain circuits of depression has led to the use of deep brain stimulation (DBS) to treat TRD, but optimal target(s) remain unclear [2]. The monoamine-deficiency hypothesis postulates a deficiency in serotonin or norepinephrine neurotransmission in the brain as a major pathomechanism underlying the disorder. There is, however, a growing body of evidence implicating a role for the glutamatergic system as well [3; 4]. Recently the lateral habenula (LHb) – as a central glutamatergic structure - was reported to mediate depressive-like behavior in rodents, to encode negative motivational value associated with primary punishment in humans and to reveal a new successful target for DBS for patients with therapy-refractory depression [5-9]. Abnormal function of the lateral habenula has been directly linked with major depression [10; 11]. We now aim to express genetically engineered receptors in neuronal cells of the lateral habenula. These receptors can exclusively be activated by a specific designer drug that does not activate endogenous receptors, but will up or downregulate habenula function when the designer drug is applied. Therefore, we will pharmacogenetically upregulate habenula activity to observe both, consecutive changes of depression related neurocircuitries by resting-state functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) [12-14] and concomitant behavioral changes regarding depressive-like behavior [15-17]. This proposed project aims to establish Designer Receptor Exclusively Activated by Designer Drugs (DREADD) of the lateral habenula in rodents as a new experimental treatment strategy. DREADD is a new genetic tool (also called “chemogenetics” or “pharmacogenetics”) to diminish the activity (or to cause burst firing) of genetically defined neurons. For example, the hM4Di-DREADD (a modified Gi-coupled human M4 muscarinic receptor) is activated by the otherwise inert drug-like small molecule clozapine-N-oxide (CNO), resulting in activation of G protein inwardly rectifying potassium channels, hyperpolarizing the cell and attenuating neuronal activity. In contrast, Gq-DREADD = hM3Dq activates another G-Protein cascade and triggers burst firing. In particular, this project would provide to the best of our knowledge the first combination of DREADD with functional connectivity fMRI to identify specifically induced changes of the affected habenular neurocircuitry. Further, for the identification of changes of depression associated neurocircuitry DREADD might be superior to optogenetics-assisted fMRI since it acts more physiological (by receptor activation) and omits imaging artifacts introduced through insertion of fiber optics in the brain for optogenetics [18]. In analogy to the successful implementation of electrical deep brain stimulation in Parkinson's disease (PD) [19], DREADDing may potentially serve as an alternative future treatment option other than cell replacement therapy for restoring neuronal populations and even deep brain stimulation (DBS) in PD. As a clear and fundamentally new future perspective, DREADD might enable novel treatment strategies of drug resistant depression beyond electric deep brain stimulation, since specific designer drugs have regional and functional specificity and may thus be highly effective with a desirable side effect profile. In other words, we propose a key experiment to show that DREADD could be the future alternative to deep brain stimulation (DBS). Resting state functional connectivity fMRI has been extensively established at our high field animal scanner [20]. After setting up resting state fMRI per se at our 9.4T small animal scanner [21; 22], we did first pharmacological functional connectivity fMRI projects with haloperidol [12] and ketamine challenges [14]. We performed translational functional connectivity fMRI studies to compare effects with clinical trials [23] and used graph theory analyses for translational studies as well [24].

Schilling C. Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg : Olympia Morata Programm: Neurobiologische Entstehungsmechanismen der psychophysiologischen Insomnie. 04/2010-06/2013.

Die psychophysiologische (primäre) Insomnie ist mit einer Prävalenz von etwa 3% in westlichen Industrieländern (Ohayon et al., 2002) eine der häufigsten Schlafstörungen und geht mit reduzierter Lebensqualität, verminderter Arbeitsleistung (NIH 2005), hohen sozioökonomischen Kosten sowie erhöhtem Risiko für körperliche (Léger et al., 2002) und psychische Erkrankungen, insb. Depressionen und Abhängigkeitserkrankungen (Breslau et al., 1996; Riemann & Voderholzer, 2003), einher. Die primäre Insomnie nach DSM-IV ist charakterisiert durch seit mindestens sechs Monaten bestehende Ein- oder Durchschlafstörungen, die mit signifikanter Alltagsbeeinträchtigung einhergehen. Nach den gängigen Erklärungsmodellen (Perlis et al., 1997; Espie et al., 2006) geht dabei eine Fokussierung von Aufmerksamkeit und Kognition auf das Thema Schlaf („attentional bias“) mit einem schlafverhindernden „Hyperarousal“ (kognitiv-physiologische Überaktivierung) einher, welches an schlafbezogene Stimuli erhöhter emotionaler Valenz konditioniert ist. Man geht davon aus, dass es auf der Basis prädisponierender Faktoren unter Einfluss biopsychosozialen Stresses zu den o.g. neurokognitiven Veränderungen inklusive des konditionierten Hyperarousals kommt. Bezüglich der prädisponierenden Faktoren gibt es Hinweise auf eine genetisch bedingte Vulnerabilität für den Erwerb einer primären Insomnie (Dauvilliers et al., 2005; eigene Daten: Deuschle et al., im Druck). Das Auftreten einer solchen Insomnie steht dann oft in zeitlichem Zusammenhang mit vermehrten stressvollen Lebensereignissen (Healey et al., 1981).

Schloss P. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft SCHL 353/13-1: Serotonylierung neuronaler Proteine durch Transglutminasen - ein Mechanismus neuronaler Plastizität. 01/2013-12/2015.

Serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) was first discovered in the blood serum as a vasoconstrictor substance. Here, 5-HT is also covalently incorporated into distinct proteins involved in thrombus formation. This process is mediated by transglutaminases and has been termed “serotonylation”. In the central nervous system (CNS) 5-HT plays important roles in both embryonic development as a mediator of neurogenesis and in the mature brain as a neurotransmitter. Disturbances in the 5-HT system have also been indicated in several psychiatric disorders, however, it is questionable whether this is only due to 5-HT acting as a classical neurotransmitter. Taking lessons from the fate of 5-HT during thrombin formation in the blood it is conceivable that also in the CNS 5-HT can serve as a substrate for transglutaminases to form cross-linked matrices – a possibility which has not been investigated so far. The major goal of this proposal is to unravel new mechanisms how serotonin can interact with neural proteins to form multivalent cross-links and how such yet unknown processes may contribute to neuronal plasticity.

Schloss P. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft SFB 636: TP A02: Aus Stammzellen differenzierte Neurone: ein Modell zur Erforschung des Einflusses von Neurotrophinen und glialer neuroprotektiver Faktoren auf serotonergene Neurone. 01/2012-12/2015.

Serotonergic neurotransmission modulates plastic changes involved in learning and memory formation as well as emotional behavior and hence, imbalances in serotonergic neurotransmission are thought to be involved in the etiology of many mental disorders. Among other findings, reduced activity of serotonergic neurotransmission has been postulated to play a role in the pathogenesis of depression. Antidepressant pharmacotherapy with selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRIs) results in elevated extracellular serotonin levels which in turn induce long-term neuroadaptive processes mediated by neurotrophic and neuroprotective factors many of which are glia-derived. In the current models of antidepressant action many different endpoints of SSRI-induced elevated extracellular serotonin are discussed. Among others this involves neurogenesis, gliogenesis, synaptogenesis and axonal sprouting due to the release of neurogenic, neurotrophic and neuroprotective factors many of which are glia-derived. Some of these factors such as cholesterol, thrombospondins, estradiol, and S100B also play an important role in proper neuronal function. In the recent years also glia-derived polyunsaturated omega-3 fatty acids have been reported to play an important role in mental disorders and learning mechanisms (McNamara and Carlson, 2006; He et al., 2009; Kan et al., 2007). Most knowledge on the effects of the above mentioned substances on brain plasticity has been obtained so far in animal experiments or in primary neuronal cultures with a focus on glutamatergic neurotransmission. Our hypothesis is that neurotrophins and glia-derived factors released upon SSRI treatment not only impact on glutamatergic and GABAergic neurons but also on serotonergic neurotransmission. We will examine the effect of these substances on the morphology and function of serotonergic neurons in vitro and translate the respective to the serotonergic system and its impact on brain plasticity in vivo.

Sobanski E, Poustka L. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01GV0605: Evaluation of Efficacy, Effectiveness and Mechanisms of a Structured Disorder Specific Psychotherapy in Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) in Adults – The First Randomized Multicentre Study. 09/2006-12/2012.

Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a serious mental disorder with a persistent pattern of severely impaired attention and concentration, hyperactive and impulsive behaviour, emotional instability, restlessness and disorganized behaviour. The prevalence in childhood is estimated to be about 5% and in adulthood the prevalence is indicated to 2%. Comorbidity rates in adult ADHD are very high with substance abuse, antisocial behaviour, affective disorders and personality disorders. Compared to the general population adults with ADHD have lower educational status, a higher risk to be unemployed, divorced or imprisoned. Thus, about 30% of young male prison inmates suffer from ADHD (1). Therefore, ADHD has an enormous impact on the lifes of affected individuals and their familiy. In addition it cause enormous direct costs for the health system and indirect costs for the society (loss of working ours, harm caused by antisocial behaviour of adult patients with ADHD). In childhood ADHD pharmacotherapy and to a limited extent psychotherapy are well established and evaluated therapeutic options. In most cases psychotropic medication with psychostimulants is terminated in late adolescence. In contrast, there are no controlled, large multi-centre therapy studies neither for pharmacotherapy nor for psychotherapy in adult ADHD. In adult ADHD patients subjective complains often centre around psychosocial consequences of ADHD like low self es-teem or disorganised and chaotic behaviour. Consequently, patients tend to seek psychothera¬peutic instead or in addition to a psychopharmacological treatment. The German treatment guide¬lines recommend a multimodal therapy with disorder specific psychotherapy and stimulants as first choice medication.

Tost H. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01GQ1102: Multimodale Bildgebung fronto-striataler Plastizität im menschlichen Gehirn: Biomarker, genetische Mechanismen, . 04/2011-03/2016.

Dieses neurowissenschaftliche Forschungsvorhaben widmet sich bisher unvollständig erforschten Aspekten von neuronaler Plastizität, der essentiellen Fähigkeit synaptischer Schaltkreise zur erfahrungsabhängigen Adaptation, die bei psychiatrischen Erkrankungen wie der Schizophrenie häufig gestört ist. Das Vorhaben erweitert das bestehende Grundlagenwissen über die Mechanismen fronto-striataler Plastizität und soll multimodal bildgebenden Plastizitätsmarker mit hohem klinischen Potential erarbeiten.

Universitätsklinikum Heidelberg 01VSF16060: Psychotherapeutische Abendklinik - Neue Versorgungsform für depressive Patienten (P-AK). 10/2017-01/2020.

Weisser Ring e.V. : Belastungen von Opfern in Ermittlungsverfahren. 07/2015-07/2016.

Weisser Ring e.V. : Stalking: Biologische Stressmarker bei Stalkingopfern. 10/2010-09/2012.

Weyerer S. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01ET1006G: Verbundprojekt: Komorbidität und Multimorbidität in der hausärztlichen Versorgung (MultiCare), TP 1. 01/2011-12/2013.

Teilprojekt 1: Untersuchung von Multimorbiditätsmustern in der hausärztlichen Versorgung; Analyse des Einflusses von Ressourcen und Risikofaktoren, die mit diesen Mustern verbunden sind; Beschreibung der langfristigen Entwicklung patientenseitiger Endpunkte wie Behinderung oder gesundheitsbezogener Lebensqualität; Zusammenhang von Multimorbidität mit Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen und Kosten.

Weyerer S. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01GI0712: Kompetenznetz Demenzen, Epidemiologie . 01/2011-12/2013.

Identifikation von Risikofaktoren für den ungünstigen, schnellen (rapiden) Verlauf von inzidenten Demenzen in einer initial primärärztlichen Kohorte (inkl. der Analyse von Determinanten von kognitiver Verschlechterung, Pflegebedürftigkeit und Institutionalisierung); Charakterisierung der spät beginnenden Demenzen ( 85 Jahre) im Vergleich zu früher beginnenden (75-80 Jahre); Charakterisierung der Lebensendphasen mit Demenz; Vorhersage von Komplikationen (im Demenzverlauf); Inanspruchnahme des Gesundheitswesens durch Demente im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe; Analyse der Prädiktionskraft von blutbasierten Biomarkern für die Inzidenz einer Demenz sowie für ihren Verlauf.

Weyerer S. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01GY1124: INTEPROF: Interprofessional collaboration and communication in nursing homes: a qualitive exploration of problems in medical care for nursing home residents and development of improvement strategies. 02/2012-07/2014.

Weyerer S. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01GY1124: Interprofessional collaboration and communication in nursing homes: a qualitive exploration of problems in medical care for nursing home residents and development of improvement strategies. 02/2012-07/2014.

Weyerer S. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01GY1155B: Verbundprojekt Depression im Alter: Versorgungsbedarf, Inanspruchnachme von Gesundheitsleistungen und Kosten (AgeMooDe Studie). 02/2012-01/2015.

Die Studie zielt auf die Beschreibung des Versorgungsbedarfs, der Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen und der Kosten von Depressionen im Alter auf der Ebene der Primärversorgung („Bottom-up“) unter Einbezug der Perspektiven relevanter Akteure. Dies erlaubt einen Vergleich der Kosten von erkannten und nicht erkannten Depressionen und die Untersuchung der zeitlichen Entwicklung der Kosten von Depressionen im Alter, sowie die Berücksichtigung relevanter Subgruppen. Aufgrund der besonderen Expertise analysiert das Mannheimer Zentrum vor allem die Inanspruchnahme von Pflegeleistungen und die Determinanten der Institutionalisierung, mit besonderem Fokus auf der Angehörigenperspektive. Besondere Forschungsschwerpunkte: Versorgungsforschung, pflegende Angehörige und Institutionalisierung.

Weyerer S. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung : AGeQualiDe-Studie: Bedarf und Inanspruchnahme von Versorgungsleistungen, direkte Kosten und gesundheitsbezogene Lebensqualität bei hochaltrigen Hausarztpatientinnen und -patienten (85+). 11/2013-10/2016.

Im Rahmen der Studie sollen gedeckter und ungedeckter Bedarf und die mit den Bedarfen assoziierte Inanspruchnahme von medizinischen und nicht-medizinischen Versorgungsleistungen, direkte Ksoten und gesundheitsbezogene Lebensqualität bei hochaltrigen Hausarztpatienten untersucht werden. Die Studie schafft erstmalig umfassendes Wissen über mögliche modifizierbare Einflussvariable der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Hochaltrigen und damit eine Ausgangsbasis zur Verbesserung der bedarfsgereichten Versorgung und zur Steigerung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.

Weyerer S. EU - Europäische Union 004A: INTERREG IVB NWE, HDC: Health and Demographic Changes. 05/2008-12/2012.

Das Ziel des Projektes besteht darin, einen transnationalen Expertenkreis in der ENO- Zone zu schaffen, der auf dem Gesundheitssektor Antworten geben kann: auf die demographischen Veränderungen, die durch die Alterung der Bevölkerung verursacht werden. Die Zusammenarbeit zwischen der Universitätsklinik von Strasbourg, dem Centre Hospitalier Régional von Metz-Thionvill, dem Centre Hospitalier Universitaire von Liège, dem Centre Hospitalier von Luxembourg, dem Zentralinstitut für Seelische Gesundheit in Mannheim, der Fakultät für Psychologie und Sciences de l’Education der Universität Genf, der Universität von Maastricht und der Conseil Général du Bas Rhin soll einen Expertenkreis schaffen, - um innovative und zukunftsweisende Betreuungs- und Behandlungsmethoden zu entwickeln und zu erproben - um Antworten auf die Probleme der Bevölkerungsentwicklung zu finden. Die Partner wollen auf dem Gebiet der Gesundheit gemeinsame transnationale Lösungen suchen, die den mittel- und langfristigen Folgen der Probleme der Alterung der Bevölkerung. Die Regionen, die sich in dieser Zusammenarbeit engagieren, sind alle mit denselben demographischen Problemen konfrontiert : Die Zahl der über 65-jährigen wächst und die erwerbsfähige Bevölkerung wird geringer. Diese beiden Phänomene zusammen beeinflussen zwangsweise die Bevölkerungsentwicklung der Länder. Die transnationale Zusammenarbeit zwischen den verschiedenen Universitäten und öffentlichen Einrichtungen wird gemeinsame Lösungen hervorbringen können, und nicht wie zur Zeit in jeder Region nur sehr spezifische. Nur so können die negativen Effekte der zwei genannten Phänomene erfasst und ihnen im Gesundheitswesen wirksam begegnet werden. So wird jede dieser Einrichtungen von den anderen profitieren. Richtungsweisende und innovative Vorschläge werden erprobt und in die Tat umgesetzt werden können. Die Zusammenarbeit der Partner basiert auf transnationalen und interdisziplinären Teams. Sie setzen sich zusammen aus Ärzten, Krankenschwestern in leitenden Funktionen, Neuropsychologen, Gesundheitsmanagern, Lehrern, Universitätsprofessoren, Beauftragten für die Öffentlichkeitsarbeit, Verantwortlichen für Verwaltung und Finanzierung. Sie bringen für das Projekt ihre spezielle professionelle und soziale Kompetenz ein. Die verschiedenen Personen, die in diesem Projekt zusammenarbeiten, werden ihre Arbeit bewerten, diskutieren und aufeinander abstimmen. Sie werden danach mittel- und langfristige Lösungen vorschlagen als Antwort auf die entscheidenden menschlichen und ökonomischen Probleme der Gestaltung und Entwicklung in den Ländern, die durch die älter werdende Bevölkerung und seine Betreuung im Gesundheitswesen verursacht werden. Ziele der Zusammenarbeit sind: - Erfassung der Probleme, die das Älterwerden der Bevölkerung auf dem Gebiet des Gesundheitswesens mit all seinen Konsequenzen mit sich bringt, indem man von den Kenntnissen und der Praxis jedes einzelnen Partners profitiert. Schliesslich soll ein Expertenteam geschaffen werden, das neue Vorschläge macht, die erfahrungs- und lösungsorientiert sind, um den schwierigen gemeinsamen und transnationalen Problemen zu begegnen. - Austausch und Transfer von Kompetenzen und Technologien der verschiedenen Partner bezüglich der Gesundheitsbetreuung ihrer älteren Bewohner. - Anwendung der Informations- und Kommunikationstechnologien, die durch die Zusammenarbeit der Gruppe « HOSPITAL », im Rahmen des INTERREG IIIB Programms eingerichtet wurden, den weiteren Ausbau und die Schaffung von neuen Möglichkeiten, die dem gegenwärtigen Programm INTERREG IVB dienen.

Zink M, Meyer-Lindenberg A, Kirsch P. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG ZI 1253/3-2, KI 576/14-2, ME 1591/6-2: Metakognitive Defizite bei Patienten mit erhöhtem Risiko für schizophrene Psychosen und deren Interaktion mit Psychopathologie, Neuropsychologie und funktioneller Bildgebung. 09/2012-02/2015.

Schizophrenia patients suffer from a broad variety of cognitive deficits that are very often resistant to antipsychotic treatment and interfere with the social and vocational rehabilitation. An international consensus initiative elaborated a comprehensive set of neuropsychological tests, the MATRICS battery (Measurement And Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia) in order to improve treatment research (1). Besides the domains represented in the MATRICS battery, it has been shown that metacognitive capacities are impaired in schizophrenia, leading to a reduced ability to select appropriate responses, to appraise and weigh information effectively and to cope with cognitive limitations. Metacognitive impairments, (2) such as a self-serving attributional bias, hasty decision making (jumping to conclusion: JTC), a bias against disconfirmatory evidence (BADE) (3), overconfidence in errors, metamemory alterations (4;5), and finally deficits in mentalizing and social cognition („theory of mind“: ToM) (6;7), are thought to contribute to development and maintenance of delusions (8-10). Specific therapeutic interventions to improve metacognitive functions have been developed and tested in several controlled trials (11). In the present application, we mainly focus on ToM-deficits and the JTC-bias.

Zink M. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG ZI 1253/3-1 : Metakogntive Defizite in Prodrom schizophrener Psychosen: Psychopathologie, Neuropsychologie und funktionelle Bildgebung. 04/2011-03/2012.

Patienten mit schizophrenen Psychosen leiden an vielfältigen Störungen der Kognition. Defizite bei Monitor- und Kontrollprozessen über das eigene Denken können die Entwicklung paranoider Symptome begünstigen und werden als metakognitive Störungen bezeichnet. Es ist noch unklar, ob diese schon vor Erstmanifestation einer Psychose, also bereits im Prodrom nachweisbar sind, und welche neuronalen Funktionsstörungen zugeordnet werden können. Im beantragten Projekt werden Patienten mit Risikoprofil für eine schizophrene Psychose hinsichtlich Metakognition, Neuropsychologie und funktioneller Bildgebung untersucht. Die Patienten (N=51) werden in der Früherkennungsambulanz der Antragssteller mit den Instrumenten CAARMS und ERIraos charakterisiert. Im Vergleich zu gesunden Kontrollen werden metakognitive Tests, die MATRICS-Batterie, und vier fMRT-Paradigmata angewendet. Der primäre Endpunkt ist der Querschnittsvergleich zwischen prodromalen Patienten und Kontrollen im voreiligen Schlussfolgern (“Jumping to conclusion” JTC). Sekundäre Endpunkte stellen Querschnittsvergleiche in den anderen neuropsychologischen und metakognitiven Tests, sowie Differenzen im Aktivierungsmuster in der fMRT dar. Follow-up-Untersuchungen nach 12 und 24 Monaten zielen auf die Interaktion zwischen diesen Parametern, der Entwicklung von Wahn und dem Übergang in eine Psychose. Somit trägt dieses Projekt zum Verständnis der kognitiven und neurobiologischen Pathogenese schizophrener Psychosen bei und schafft Grundlagen für therapeutische Interventionen.

Zink M. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft KL 970/7-1: PREVENT - Secondary Prevention of Schizophrenia: A Randomized Controlled Trial, Phase 3b Studie. 04/2011-04/2012.