Forschungsverbünde

DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft SFB636: SFB 636: Lernen, Gedächtnis und Plastizität des Gehirns: Implikationen für die Psychopathologie. 01/2004-12/2015.

Sonderforschungsbereiche (SFB) sind langfristig angelegte Forschungseinrichtungen der Hochschulen, in denen Wissenschaftler im Rahmen eines fächerübergreifenden Forschungsprogramms zusammenarbeiten. Der SFB 636 konzentriert sich in seinem Forschungsprofil auf Lern- und Gedächtnismechanismen, die hieraus resultierenden plastischen Veränderungen des Gehirns und deren Einfluss auf die Psychopathologie. Im Mittelpunkt stehen Erkrankungen der Emotion und der Motivation, Angststörungen, Suchterkrankungen, Störungen der Affektivität und der Affektregulation. Insgesamt 22 Teilprojekte beschäftigen sich mit vier verschiedenen Themenbereichen: Molekulare und zelluläre Mechanismen von Lernen und Hirnplastizität, Verhaltensbiologische und physiologische Mechanismen von Lernen und Hirnplastizität, Experimentelle Psychopathologie sowie Interventionsbezogene Hirnplastizität. Die von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) mit insgesamt rund 11,3 Millionen Euro geförderten Projekte werden am Zentralinstitut für Seelische Gesundheit, an den Medizinischen Fakultäten Heidelberg und Mannheim der Universität Heidelberg, den Universitätsklinika Heidelberg und Mannheim, am Deutschen Krebsforschungszentrum, am Interdisziplinären Zentrum für Neurowissenschaften sowie am Max-Planck-Institut für Medizinische Forschung durchgeführt. Das übergeordnete Ziel des Forschungsvorhabens ist statt einer krankheitsbezogenen eine mechanismenorientierte Analyse pathophysiologischer Zustände sowie die Umsetzung der gewonnenen Erkenntnisse in die Entwicklung neuer verhaltenstherapeutischer und pharmakologischer Behandlungsansätze bei psychischen Erkrankungen. Im SFB 636 arbeiten Forscher aus den Bereichen der Molekular- und Zellbiologie, der Psychopharmakologie, der Bildgebung, der Neurophysiologie und Neurologie, der experimentellen Psychologie, der biologischen Psychiatrie, der Psychotherapie und der Genetik eng zusammen. In den ersten beiden Förderperioden (2004 – 2007 bzw. 2008 – 2011) lag der Forschungsschwerpunkt auf der Entstehung bzw. dem Verlernen von maladaptiven assoziativen Lernprozessen, auf der Rolle des appetitiven (belohnungsorientierten) Lernens, der Beteiligung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse sowie auf glutamatergen Mechanismen. In seiner dritten und letzten Förderphase (2012 – 2015) weitet der SFB sein Vorhaben auf die vergleichende Analyse verschiedener Krankheitsbilder aus, um Gemeinsamkeiten und Unterschiede in Bezug auf appetitive und aversive Lernprozesse herauszuarbeiten. Zudem wird ein weiterer Schwerpunkt auf strukturellen Veränderungen der identifizierten neuronalen Netzwerke gelegt. Mit optogenetischen Methoden und Computersimulationsmodellen sollen Hirnveränderungen beim assoziativen Lernen untersucht werden. Der SFB 636 konzentriert sich dabei insbesondere auf die Grundlagen von Extinktions- und Rekonsolidierungsprozessen beim Menschen und bei Tiermodellen unter besonderer Berücksichtigung dopaminerger, glutamaterger und glukokortikoider Mechanismen. Schließlich sollen neue Interventionen entwickelt werden, die verhaltensbezogene und pharmakologische Zugänge kombinieren und Mechanismen identifizieren, die effektiven verhaltensbezogenen und pharmakologischen Interventionen zugrunde liegen. Seit April 2008 zählt zu den Teilprojekten des SFB 636 auch das internationale Graduiertenprogramm für Translationale Neurowissenschaften. Die Nachwuchsförderung ist eines der erklärten Ziele des Forschungsverbundes.

Bohus M. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01KR1303A: RELEASE: Behandlung psychosozialer und neuronaler Folgen von interpersoneller Gewalt in der Kindheit bei Erwachsenen. 08/2013-07/2016.

Patienten mit einer Posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS) nach interpersonellen Gewalterfahrungen in der Kindheit und Jugend leiden meist unter schweren zusätzlichen psychischen Störungen. Insbesondere die Borderline-Persönlichkeitsstörung (BPS) ist eine häufige Folgestörung und führt zu komplexen Symptombildern. Am Zentralinstitut für Seelische Gesundheit in Mannheim (ZI) wurde mit der Dialektisch Behavioralen Therapie für PTBS (DBT-PTSD) erstmals ein stationäres Behandlungskonzept für dieses häufige Störungsbild entwickelt und evaluiert. Das Hauptziel des Verbundprojektes stellt nun die Überprüfung der Wirksamkeit dieses Behandlungsprogrammes im Vergleich zur Cognitive Processing Therapy (CPT) unter ambulanten Bedingungen dar (Projekt A). Darüber hinaus wird untersucht, welche Faktoren den Erfolg der Therapie maßgeblich beeinflussen (Teilprojekt B). In dem Teilprojekt C werden neuronale Mechanismen der Therapie und deren Auswirkung auf das emotionale Wiedererleben von traumatischen Erinnerungen beforscht. Die Ergebnisse werden im Rahmen von Kongressbeiträgen, Zeitschriftenpublikationen und Medienberichten sowohl der Fachwelt als auch der breiten Öffentlichkeit zugänglich gemacht. Sollte die DBT-PTSD sich als wirksam erweisen werden ärztliche und psychologische Psychotherapeuten in der Behandlung ausgebildet. Die Erfahrungen und das Behandlungskonzept werden auf diese Weise in das Gesundheitssystem disseminiert und kommen so einer großen Gruppe von betroffenen Patienten zugute.

Meyer-Lindenberg A. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EE1407A: ESPRIT im Forschungsnetz für psychische Erkrankungen - Klinische Studie zur Wirksamkeit von Cannabidiol CR (Arvisol®) als Zusatztherapie zu einer Behandlung mit Olanzapin oder Amisulprid im Frühstadium einer Schizophrenie. 01/2015-12/2019.

We will conduct joint translational projects to test innovative interventions to (A) prevent conversion to schizophrenia in high-risk (HR) individuals, (B) enhance recovery in schizophrenia patients in the early phases of the illness, and (C) evaluate the outcome and efficacy of these interventions and implement them in clinical practice. (Aim A) For prevention of conversion in HR participants, we will conduct a randomized controlled trial (RCT) comparing two interventions with favorable risk-benefit ratios and clear translational rationale, a psychotherapy module aimed at improving social cognition, and a NMDA modulator/antioxidant (N-Acetyl Cysteine). (Aim B) To enhance recovery in patients after an acute episode, three harmonized RCTs will test the following add-on treatments: cannabidiol, mechanistically novel drug acting on the endocannabinoid system, actimetry-controlled physical exercise, and a psychotherapeutic intervention aiming at improving social cognition and social interaction. We will also perform a clinical experiment to test the hypothesis that transcranial direct current stimulation (tDCS) enhances the effects of cognitive training. (Aim C) We will evaluate treatment success for recovery, everyday function and stress reactivity, and quality of life. Using neuroimaging, we will examine neural systems related to gender and outcome. We provide costeffectiveness analyses both for experimental interventions and standardized inpatient treatment, and enhance transfer of successful results into practice.

Flor H, Bekrater-Bodmann R. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft KFO 256, 2nd funding period: TP 04 Sensory-affective Interaction and Body Perception in BPD. 08/2015-07/2018.

BPD is characterized by dissociative symptoms that include intermittent somatosensory integration deficits and alterations in body perception. Frontoparietal dysfunctions, especially involving the temporoparietal junction (TPJ), may represent key mechanisms related to the processing of and interaction between the self and the environment. Our proposed project aims at the elucidation of psychobiological mechanisms of dissociative states and the evaluation of their importance for the psychopathology of BPD. In study 1, after the induction of dissociation or a neutral control condition, we will perform experiments that use of the processing of pain and pleasant touch as a tool to understand the perceptual mechanisms related to dissociative states. In study 2, we will facilitate or inhibit the activity of the TPJ or a control site using a neuronavigated transcranial magnetic stimulation (TMS) protocol. We will examine its effects on sensory integration associated with body perception and the processing of somatosensory stimuli with positive or negative valence, and their association with dissociation. By revealing the psychobiological basis and consequences of dissociative states, the results might enhance our understanding of the complex perceptual alterations in BPD.

Spanagel R, Schneider M. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft KFO 256, 2nd funding period: TP 07 Neurobiological Consequences and Mechanisms of Early Social Rejection Experiences. 08/2015-07/2018.

1 Results of the first funding period The major aim of the present proposal is to further elucidate the molecular consequences and mechanisms of social rejection or ostracism in a rodent model with relevance to borderline personality disorder (BPD). The experience of social rejection by others is a major source of distress in humans and has been implicated in the development of various psychiatric disorders including BPD. BPD patients often report experiences of neglect and rejection during childhood and adolescence, and display a heightened sensitivity toward social rejection in adulthood. During the first funding period of our associated project (AP1) we accomplished the establishment of an innovative animal model for the long-term consequences of early adverse social experiences in laboratory rats. By manipulation of social requirements during childhood and/or adolescence we were able to evoke persistent behavioral changes in adult female rats that resemble core aspects BPD, such as disturbed social interaction and recognition memory and decreased pain sensitivity. In addition to these behavioral changes, our initial findings show alterations in the endocannabinoid system (ECS) as a long-term consequence to rejection experiences. In particular, adolescent social rejection was found to enhance levels of the endocannabinod anandamide (AEA) on the long-term. Related to our findings, a recent study reported alterations of peripheral endocannabinoid levels in BPD patients, which is in support of a relevant role of the ECS not only in our animal model but also in BPD patients that may led to an improved understanding and new therapeutic approach to BPD. 2 New questions and work schedule Although it is well established that social rejection plays a major role in BPD, the neurobiological consequences and mechanisms linked to social rejection are largely unknown. We here aim to further examine these neurobiological processes by investigating the consequences of alterations in social requirements in adolescent rats - alone, and in combination with early modulations of mother-infant interaction. Our investigations will be focused on neurochemical systems involved in the modulation of social behavior and pain processing. Aside from our initial findings on alterations in the ECS we here aim to extend our analysis to the central oxytocin and the endogenous opioid system. These three neurochemical systems have been identified by our CRU as the most promising candidate systems for medication development and are also studied in the context context of the other IPs. Here we plan to utilize inter alia imaging techniques such as positron emission tomography (PET) and molecular (Western blot, autoradiography) and neurochemical analysis (e.g. liquid chromatography/ tandem mass spectrometry (LC/MS-MS)). Alterations in thermal pain reactivity will be used as behavioral readout. Based on our previous findings we now also intend to monitor the time course of neurobiological consequences of social rejection experiences throughout adolescence and early adulthood at different time points more closely, in order to shed light on the timing of the mechanistic processes mediating the persistent behavioral and neurobiological changes in adulthood. Furthermore, in order to gain a causal link of a given molecular change and a specific BPD-like behavioral feature we will use a regional viral-mediated gene transfer approach in an additional rescue experiment. A first target will be the normalization of enhanced amygdalar AEA levels and the hereby expected normalization of pain perception. Other identified persistent molecular changes will be also selectively targeted by viral-mediated gene transfer. This approach will not only provide a mechanistical inside for BPD but will also deliver new intervention strategies for our CRU.

Schmahl C, Ende G. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft KFO 256, 2nd funding period: TP 06 Tissue Damage and Pain - Modelling Cutting Behavior in BPD. 08/2015-07/2018.

1 Results of the first funding period To investigate the influence of tissue damage in the context of non-suicidal self-injury (NSSI), we first characterized nociceptive non-invasive stimuli and a mechanical stimulus associated with tissue injury (incision). Twenty healthy men and women each were investigated regarding pain intensity and affective/sensory characteristics of the stimuli. Affective scores were significantly lower than sensory scores for all modalities, including the incision. In women, affective scores were not different for blade, laser and incision stimuli. In a second step, a non-invasive mechanical “blade” stimulus was matched by means of pain intensity with the incision stimulus. Comparing time courses of blade and incision pain, the time course including the pain maximum was very similar (point-by-point comparison between p=0.8 and 1.0). In the ongoing second study, we were successful to induce stress in all groups (current BPD, remitted BPD, healthy controls), verified by significant increase of inner tension and heart rate. An interim analysis of the effects of incision, blade and sham treatment on stress levels in current BPD patients revealed a trend for stronger tension reduction following incision as compared to sham. A similar time course of tension reduction was observed following blade application which appears to be comparably successful to incision in reducing tension. Perception of mechanical pain was lower on both arms in current BPD patients compared to controls, as a sign of generalized hypoalgesia in these patients. Additionally conducted pilot studies investigated the influence of seeing artificial blood together with a pain stimulus on tension reduction and established MR spectroscopy to quantify glutamate and GABA levels in pain-processing brain regions. 2 New questions and work schedule Since the blade stimulus appears to have similar affective pain properties as well as similar influence on tension reduction, it will be used in the studies of the next funding period. The new project has two major objectives. First, we aim to further elucidate mechanisms related to reduced pain sensitivity in BPD using recently established neuroimaging methods. In the second part of the project, we will further disentangle mechanisms related to NSSI with a particular focus on the role of seeing blood and the perspective of the injury (self- vs. other-inflicted) regarding stress reduction. In the first part, we will acquire structural MRIs at 3T and assess morphological group differences in amygdala, anterior cingulate, anterior and posterior insula, and DLPFC as well as volumetric connectivity between these regions in 25 patients with current BPD and 25 healthy controls. Quantitative MRS measures of GABA and glutamate levels will be obtained from the insula and ACC, the glutamate/GABA ratio will be compared between groups, and the association of morphological differences with neurochemical alterations will be investigated. Pseudo-continuous arterial spin labelling (pCASL), which allows absolute quantification of blood flow in pain-processing regions following single stimuli, will be conducted before and after blade stimulation. In the second part, patients with current NSSI will be randomized into four groups of 25 patients each (a) blood, self-inflicted; b)blood, other-inflicted; c) no blood, self-inflicted; d) no blood, other-inflicted). For each patient, an individual stressful script will be prepared and presented while stress levels, and heart rate is 16 monitored. Immediately after the end of the script, the blade stimulus will be applied, either in conjunction with artificial blood or without and either self-inflicted or inflicted by the investigator. The third part is an ambulatory assessment study in which BPD patients carry mobile devices in combination with sensors for physiological signals such as heart rate. Here, we aim to monitor the natural time course of NSSI events in the daily life of BPD patients. Patients will regularly enter their level of subjective stress. In case of NSSI events, stress levels will be prompted more frequently; in addition, painfulness of the NSSI event as well as during the following time period will be closely monitored.

Schmahl C. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft KFO 256, 2nd funding period: TP Z 1 Central Project 1 - Coordination, Administration, and Public Relations. 08/2015-07/2018.

1 Work program The Central Project is responsible for the coordination and administration of the entire CRU. This comprises the following functions: 1. Organizing central recruitment, assessment, and data handling. 2. Organizing training and inter-rater reliability of diagnosticians. 3. Biomaterial collection 4. Coordinating allocation of funds to the individual projects together with the administration of the CIMH as well as Heidelberg University. 5. Coordinating assignments of the two rotational positions (GEROK-Stellen). 6. Maintaining the internet presence for the CRU. 7. Communicating the goals and results of the CRU to the academic and general public (through the internet and other media) 8. Organizing and coordinating regular meetings of the project leaders and co-workers, scientific retreats, annual international symposia. 9. Allocate start-up funding for young researchers

Lis S, Bohus M. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft KFO 256, 2nd funding period: TP 01 Neurobiological and Psychological Reaction Patterns in Response to Social Rejection in BPD. 08/2015-07/2017.

1 Results of the first funding period The aim of this project was to add to the understanding of the mechanism underlying the pervasive experience of social exclusion in BPD which is assumed to contribute to severe interpersonal problems. In sum, our findings of the first funding period suggest that interpersonal problems in BPD may be primarily linked to an imbalance in the experiences of negative and positive events in every-day life. This is less caused by alterations in the processing of social rejection, but in the processing of positive social cues. In particular, we found that BPD patients experience happy faces as less intense and are less confident during their evaluation. They evaluate particularly positive information referenced to themselves as less positive and this has been related to an internal, negative and global attributional style. They feel less included during positive and neutral social encounters, expect less positive feedback of social co-players, fail to adjust their expectancies particularly in case of positive feedback and react with a drop of cooperative behavior in case of a provocation when previously included by social partners. Brain imaging data suggest that these behavioral data may be linked to a lack in the modulation of the engagement of brain structures depending on the nature of a social encounter. Rejection sensitivity, i.e. a cognitive-affective disposition, which is increased in both acute as well as remitted BPD patients, influenced the intensity of many of these alterations. These distinct maladaptive mechanisms may result in a pervasive disruption of the sense of belonging, feeling different and separated from others, as well as feelings of loneliness and a reduced level of social functioning. 2 New questions and work schedule The findings in funding period 1 emphasize the importance of alterations in the processing of positive social information in BPD. The planned project of funding period serves 2 aims: 1) Transferring these experimental findings into a modular, adaptive computer-assisted therapeutic intervention. This should provide an intensive, cost-efficient training, targeting the improvement of processing positive social information. This program will be evaluated within a randomized controlled trial. 2) Investigating further patho-mechanism in the development of feeling of belonging in BPD. During funding period 1 we had primarily studied features from the receiver perspective (i.e. the perception and evaluation of social rejection and inclusion). In period 2 we will focus on bidirectional processes incl. the sender perspective (i.e. behavioral expression of social signals; the adjustment of social behavior to social context and its consequences for the sense of belonging). We hypothesize, that basal affiliative processes such as behavioral matching, i.e. mimicry and synchronized action, and their interplay with the sensitivity to social reward, the storage of positive social information in memory, and the guidance of action based on positive social experiences are impaired in BPD patients. Effects will be measured by means of overt behavior, psychophysiological parameters (HR, EMG) and its neural correlates (fMRI). Work schedule: For this project, we will collect data from 60 female patients with BPD (age 18-45). For participating in study 2, we will recruit additionally a sample of 40 age, sex and educationally matched female healthy control subjects (age 18-45) and a clinical control group of 40 female patients with social phobia.

Meyer-Lindenberg A, Kirsch P. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft KFO 256, 2nd funding period: TP 03 "Neural Mechanisms of Trust and Dyadic Interaction in BPD. 08/2015-07/2017.

1 Results of the first funding period Aim of IP3 is the identification of abnormal activity and connectivity in brain systems associated with trust in BPD by means of a rather new brain imaging method, hyperscanning. Hyperscanning permits the measurements of brain activity simultaneously in two people interacting socially. During the first funding period, we mainly focused on the development of a generalizable, robust and hypothesis-free analysis routine for hyperscanning data while collecting data from both healthy controls and patients. Method development was based on two independently recruited samples of healthy subjects, a sample of 26 subjects (13 pairs) including both sexes, and a sample of 50 female subjects (25 pairs), which also serves as control sample for our BPD patients. A Joint Attention (JA) task was chosen for first investigation, representing a fundamental developmentally early form of specifically human social interaction. Data from both investigated samples showed that during JA, coupling between brain systems does emerge, uniquely to truly interacting subjects, and temporally and spatially highly specific, i.e. based upon function of the right temporo-parietal junction (rTPJ). Remarkably, in our patient study we found that neural coupling parameters during JA were already affected by illness status, suggesting a disruption in fundamental processing of social information in BPD at early developmental and cognitive processing stages. Specifically, in 22 pairs, formed from one subject with BPD interacting with one healthy control participant, we found significantly lower coupling in dyads with a BPD subject during JA. Initial analysis of a multi-round trust game using the same methodology showed a comparable reduction in rTPJ coupling when BPD patients were involved in the interaction. 2 New questions and work schedule The surprising discovery of disrupted basic social information processing in BPD during JA raises several questions. First, since JA arises very early in development (during the first year of life) and is required for the emergence of higher-order social skills, it may predict social dysfunction in adult social interaction requiring those skills. In the coming funding period, we will therefore examine whether JA impairment is predictive of neural coupling during trust and deception in a hyperscanning framework. Secondly, impairment of JA could index a state or trait phenomenon, with differing implications for therapy. To test trait aspects, JA disruption will be related to early environmental exposure data as well as to genotype information available through the KFO, requiring a further buildup of sample size. To examine state properties of JA prediction, we will study the effects of a social interaction training battery, conducted in IP1, on neural synchrony before and after treatment, providing insights into the nature and biological importance of neural coupling parameters. This work should provide an assessment to which degree cross-brain rTPJ-coupling can serve as a predictive biomarker to standard therapy and contribute to the investigation of innovative treatments for baseline social cognition. Further toward this end, induced changes in oxytocin will be related to neural changes in hyperscanning and treatment effects. To achieve these gains in the coming funding period, our data set will be extended from currently female subjects and simple, cooperative interaction within JA to the inclusion of male patient- as well as control samples, an oversampling of early childhood adversity participants to examine the effects of early environmental risk. Our analysis methods will be further developed to characterize cross-brain connections and cross-task predictive interactions in a variety of social settings and according fMRI tasks.

Meyer-Lindenberg A. EU - Europäische Union HEALTH-F2-2013-602450: IMAGEMEND. 10/2013-09/2017.

Mental disorders are leading causes of disability, absence from work and premature retirement in Europe. While magnetic resonance imaging (MRI) facilities are broadly available and a vast research literature exists, few neuroimaging applications have reached clinical practice in psychiatry. A major problem is that mental illnesses are currently diagnosed as discrete entities defined clinically. Instead, recent results show that mental disorders are best understood as quantitative alterations in neural systems relevant across traditional diagnostic boundaries that reflect individual, genetic and environmental risk factors. In the IMAGEMEND consortium, we aim to discover these systems to identify the patient characteristics most relevant for treatment, derive biomarkers and decision rules from this systems-level dimensional account, and systematically validate biomarker panels in patient, high-risk and epidemiological samples to produce automated imaging-based diagnostic and predictive tests tailored for wide distribution throughout Europe in standard clinical settings. Focusing on schizophrenia, bipolar disorder and attention deficit-hyperactivity disorder, we have assembled one of Europe’s largest datasets combining neuroimaging, genetic, environmental, cognitive and clinical information on approximately 13.000 participants, and have recruited international replication datasets of more than 30.000 people. This unique resource will be processed using a new generation of multivariate statistical analysis tools to optimize existing imaging technology for the benefit of patients. We will also develop new imaging technology to enable the direct imaging-based therapeutic modification of neural circuits through rapid real-time MRI. Our deliverables will promote personalized treatment through more accurate patient stratification, allow diagnoses at the pre-symptomatic stage for early intervention and prevention, and improve prediction of treatment response and disease progression.

Spanagel R. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EW1404: NEURON-Verbund COCADDICT: Cocaine addiction: A translational study of identify and characterize dysfunctional neuronal networks. 05/2014-04/2017.

Substance misuse is associated with economic costs equal to cancer, cardiovascular diseases or all other psychiatric disorders combined. The illicit substance with the highest societal costs is cocaine. Although the chronic relapsing nature of addictive behaviours suggests a reorganization of neural circuits processing drugs and drug-related stimuli, an integrated understanding is lacking. Now, the present translational research team offers a rare opportunity to characterize, in a coordinated fashion, the relevant features in both humans and a high face validity animal model. In brief, identical functional and anatomical connectivity neuroimaging strategies will be used in human an rats; studies in the latter will be augumented by in vivo multisite electrophysiological recordings and optogenetic manipulations in behaving animals. Together, we will: 1. Establish a valid translation between rodent and human for addiction-related brain network reorganization, 2. Map transmitter specific neuronal circuits, and 3. Test the contribution of these circuits to the development, expression and inhibition of addiction-like behaviours. Together, this innovative approach increases our ability to identify neurobiological trajectories and novel treatment targets. We are starting with addictions because the societal needs are high, the animal models are best established, and the translational strategies requierd are most clear; once in place, though the same strategies could be applied to research on other disorders.

Durstewitz D. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01GQ1003B: BCCN: Bernstein Zentrum für Computationale Neurowissenschaften: Von den Genen zum Verhalten - Einfluss genetischer Variation auf neuronale Informationsverarbeitung bei psychischen Störungen. 05/2010-04/2015.

In jüngerer Zeit gab es erhebliche Fortschritte bei der Identifizierung von Risikogenen für eine Reihe psychiatrischer Erkrankungen. Ein mechanistisches Verständnis der Zusammenhänge zwischen gendeterminierten neuronalen Eigenschaften, den sich daraus ergebenden Netzwerkdynamiken und deren Einfluss auf Verhalten und Kognition fehlt uns jedoch weitestgehend, wäre aber von enormer klinischer Relevanz. Computermodelle neuronaler Systeme sind ein ideales Werkzeug, um kausale Verbindungen dieser Art zu untersuchen. Ultimatives Ziel ist daher die Herleitung eines theoretischen Rahmenwerkes, das explanatorische Verbindungen schafft von den Genen bis hin zu normaler und gestörter Kognition bei Schizophrenie, Depression und altersbedingten degenerativen Erscheinungen. Dazu sollen biologisch detaillierte Modelle relevanter Hirnstrukturen sowie deren Kopplung an intrazelluläre Prozesse einerseits und an makroskopische Hirndynamiken (fMRT, EEG) andererseits entworfen werden. In engem Austausch mit experimentellen Studien auf verschiedenen Ebenen (Gene, intrazelluläre Prozesse, Netzwerkphysiologie, fMRT/ EEG-Messungen, Verhalten) sollen diese Modelle parametrisiert, validiert und Vorhersagen getestet werden. Eine Übersetzung in klinische Anwendungen über neuartige diagnostische Tools und eine computationale Plattform für eine ‚in-silico’-Neuropharmakologie werden ebenfalls angestrebt. Am ZI Mannheim werden die eher psychiatrischen, Human- und Anwendungsaspekte des Vorhabens bearbeitet. Das BCCN Heidelberg-Mannheim besteht aus Projekten des ZI Mannheim und der Universität Heidelberg.

Spanagel R. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01GS08152: NGFN Plus GENALC: Genetik der Alkoholsucht. 06/2008-05/2011.

Alkoholismus ist eine der häufigsten neuropsychiatrischen Erkrankungen, mit enormen gesundheitlichen und sozioökonomischen Auswirkungen auf unsere Bevölkerung. Genetische Ursachen spielen bei der Entwicklung von Alkoholismus eine entscheidende Rolle. In letzter Konsequenz ist jedoch abhängiges Verhalten das Ergebnis der genetischen und der epigenetischen Ausstattung eines Individuums, zusätzlich zu den kumulativen Reaktionen auf Alkoholexposition und zahlreichen Umweltfaktoren im zeitlichen Verlauf. Diese komplexe Interaktion von Alkohol x Gen x Umwelt führt zu einer großen klinischen Heterogenität sowohl in Bezug auf die Symptomatik und die Schwere der Störung als auch auf die Wirksamkeit einer Behandlung. Das Ziel von unserem Forschungsverbund ist die komplexen Gen x Umwelt Interaktionen in einem systembiologischen Ansatz zu untersuchen. In 13 Teilprojekten werden tier- und humanexperimentell Untersuchungen durchgeführt. Mit Hilfe von Genexpressionsanalysen und genomweiten Assoziationsuntersuchungen werden anhand von konvergierenden genomischen Analysen Kandidatengene identifiziert, die anschließend im Tiermodell funktionell untersucht werden. In einem zweiten größeren Forschungsansatz wird die glutamaterge Theorie der Alkoholsuchentwicklung systematisch untersucht und auch in einem translationalen Ansatz direkt am Menschen geprüft. Vergleichend werden auch andere Drogen z.B. Kokain in verschiedenen Tiermodellen untersucht.

Sommer WH. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EW1112: ERA-Net NEURON TRANSALC: Translationale Hirnbildgebung zur Erkennung alkoholismusbedingter Stö-rungen in neuronalen Netzwerken und zur Beurteilung pharmakologischer Therapieansätze. 03/2011-02/2014.

Schätzungsweise erkranken jährlich mehr als 23 Millionen europäische Bürger an Alkoholismus. Neben dem unsäglichen Leid für die Patienten und deren Familien, verursacht die Erkrankung auch immense Belastungen für das öffentliche Gesundheits- und Gemeinwesen. Seit einiger Zeit gibt es pharmakologische Behandlungsansätze für die Erkrankung, allerdings kann ein Durchbruch bisher nicht verzeichnet werden, was zu einem bedeutenden Teil auch auf mangelnde Effektivität der eingesetzten Arzneimittel zurückzuführen ist. Das Ziel dieses Projektes ist es, die Aussagekraft von tierexperimentellen Studien für die Entwicklung wirksamer Medikamenten zur Rückfallprophylaxe bei Alkoholismus zu erhöhen. Sollte uns dies gelingen, könnte ein im Versuchtier beobachteter pharmakologischer Effekt besser auf seine potentielle Wirksamkeit im Menschen eingeschätzt werden, was zur Effektivitätssteigerung in der pharmakologische Forschung beitragen sollte. Das Vorhaben soll quantitative und longitudinale in vivo Untersuchung am Gehirn von Patienten und Versuchstieren unter Einsatz der neuronalen Bildgebung erreicht werden. Wir erwarten, über den Vergleich von Alkoholeffekten und deren Modifikation durch klinisch geprüfte Anti-Alkoholismusmedikamente (Campral, Revia) in Patienten und entsprechenden Tiermodellen, Aussagen über behandlungsresponsive Regionen innerhalb eines erkrankungsspezifischen neuronalen Netzwerks (translational „disease-network“) machen zu können.

Deuschle M. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EW1109: ERA-Net NEURON POSEIDON: Prä-, peri- und postnataler Stress bei humanen und nicht-humanen Nachkommen: ein translationaler Ansatz zur Untersuchung epigenetischer Effekte auf Depression. 03/2011-02/2014.

Das übergeordnete Ziel des Projektes ist es, in einem konvergenten und translationalen Ansatz den Einfluss von frühem Stress auf das Epigenom bei Menschen, nicht menschlichen Primaten und Nagern zu untersuchen. Die Teilprojekte ergänzen sich gegenseitig und nützen unterschiedliche Spezies, unterschiedliche Stressoren und Zeitpunkte des Stresses, unterschiedliche Gewebe sowie unterschiedliche Methoden (Kandidatengene, methylomische und Expressionsstudien). Im Mittelpunkt der Analysen stehen Kandidatengene (GR, BDNF) und Verhaltensanalysen, die in Zusammenhang mit Depression stehen.

Sartorius A. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EW1110: ERA-Net NEURON SuppHab: Behandlung therapie-resistenter Depression durch Aktivitätsminderung der lateralen Habenula. 03/2011-02/2014.

Ca. 15% aller an Depression erkrankter Patienten sprechen nicht auf herkömmliche antidepressive Behandlungsverfahren an. Seit kurzem wird die Tiefehirnstimulation (THS), die bei M. Parkinson ein Standardverfahren darstellt, als innovatives Verfahren zur Behandlung schwerster Depressionen eingesetzt. Wir möchten in unserer Studie in einem Tiermodell der therapie-resistenten Depression die Verhaltensbesserungen unter THS der lateralen Habenula (LHb) untersuchen. Die Überaktivierung dieser Struktur scheint eine zentrale Rolle bei der Entstehung der Depression durch die Inhibierung dopaminerger und serotonerger Regelkreise zu spielen. Diese Hypothese soll durch Magnetresonanzbildgebung im Tiermodell der Depression und in weitestgehend identischer Weise bei depressiven Patienten überprüft werden.

Bohus M. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft KFO 256: Pathomechanismen der Emotionsdysregulation bei der Borderline-Persönlichkeitsstörung. 01/2012-12/2014.

Diese Forschergruppe hat sich konstituiert, um die neurobiologischen und psychologischen Pathomechanismen von Störungen der Emotionsregulation bei der Borderline-Persönlichkeitsstörung (BPS) aufzuklären. Hierzu sollen zunächst anhand eng aufeinander abgestimmter Paradigmen zwei Altersgruppen mit BPS (14 bis 16 Jahre und 25 bis 30 Jahre) untersucht werden. Aus diesen Befunden sollen im weiteren Verlauf der Forschergruppe Prädiktorvariablen für die Chronifizierung der Störung sowie neue pharmakologische und verhaltensorientierte Interventionen (auch unter Entwicklung eines Tiermodells) abgeleitet werden. Der Beginn der BPS liegt in der mittleren Adoleszenz. Im Zentrum steht eine schwerwiegende Störung der Emotionsregulation, die meisten prototypischen Verhaltensmuster wie Selbstverletzungen, Suizidversuche, Hochrisikoverhalten oder aggressive Impulse können als unmittelbare Auswirkungen davon verstanden werden. Untersuchungen zu den neuronalen Mechanismen ergaben Hinweise auf strukturelle und funktionelle Störungen der fronto-limbischen Regelkreise. Die Datenlage ist allerdings noch inkonsistent und daher nur schwer zu einem Modell zu verdichten. Dies liegt einerseits an den kleinen und heterogenen Stichproben bisheriger Untersuchungen; andererseits können Spätwirkungen von chronischem Drogen-, Alkohol- und Medikamentenabusus auf die Hirnphysiologie von erwachsenen Borderline-Patienten eine erhebliche Rolle spielen, so dass parallele Untersuchungen an heranwachsenden und erwachsenen Patienten hier hilfreich sein werden. Schließlich war die Störungsspezifität der Befunde bisher kaum Gegenstand von Untersuchungen. In dieser Forschergruppe haben sich international ausgewiesene Experten auf dem Gebiet der BPS im Jugend- und Erwachsenenbereich sowie der Emotionsregulationsforschung aus den zwei medizinischen Fakultäten der Universität Heidelberg zusammengeschlossen, um damit Strukturen zu schaffen, die einen multidisziplinären und translationalen Ansatz zur Erforschung und Therapie der BPS dauerhaft ermöglichen. Da im Wesentlichen sozial wirksame Emotionen (auch bei gesunden Kontrollen) untersucht werden, erwarten wir über das Störungsbild hinaus Erkenntnisse, die zur Aufklärung neuraler Mechanismen sozialer Interaktion („social neuroscience“) beitragen werden.

Spanagel R. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01ZX1311A: Alkohlabhängigkeit: Eine system-orientierte Herangehensweise. 01/2014-12/2016.

Spanagel R. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01ZX1311A: e:Med - Maßnahmen zur Etablierung der Systemmedizin. 01/2014-12/2016.

Mit dem Förderkonzept soll zur Etablierung der Sytemmedizin in Deutschland beigetragen werden. Es bedarf hierzu einer disziplinübergreifenden Vernetzung von klinischen Arbeitsgruppen, von hochdurchsatz-orientierten Arbeitsgruppen der biomedizinischen Grundlagen-forschung sowie von Expertise für Informationstechnologien und Datenmanagement bzw. für mathematische Modellierung. Um weitere Synergieeffekte auszulösen und hierdurch die Forschungsförderung zu optimieren, ist beabsichtigt, die zur Förderung kommenden "Forschungskonsortien zur Systemmedizin" verbundübergreifend zu vernetzen.

DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft KFO 256, 2nd funding period: TP Z 2 Central Project 2 - Central Recruitment and Assessment. 08/2015-07/2018.

1 Work program The Central Project is responsible for the coordination and administration of the entire CRU. This comprises the following functions: 1. Organizing central recruitment, assessment, and data handling. 2. Organizing training and inter-rater reliability of diagnosticians. 3. Biomaterial collection 4. Coordinating allocation of funds to the individual projects together with the administration of the CIMH as well as Heidelberg University. 5. Coordinating assignments of the two rotational positions (GEROK-Stellen). 6. Maintaining the internet presence for the CRU. 7. Communicating the goals and results of the CRU to the academic and general public (through the internet and other media) 8. Organizing and coordinating regular meetings of the project leaders and co-workers, scientific retreats, annual international symposia. 9. Allocate start-up funding for young researchers

Dreßing H. : Sexueller Missbrauch an Minderjährigen durch katholische Priester, Diakone und männliche Ordensangehörige im Bereich der Deutschen Bischofskonferenz. 07/2014-12/2017.

Interdisziplinäre Zusammenarbeit Das Projekt erfordert einen interdisziplinären wissenschaftlichen Ansatz, der kriminologische, psychologische, soziologische, psychiatrische und forensisch-psychiatrische Kompetenz einbezieht. Das Forschungskonsortium und der vorgesehene Beirat gewährleisten diese Voraussetzungen auf hohem wissenschaftlichem Niveau. Aufgrund der räumlichen Nähe der beteiligten Institutionen können die notwendigen regelmäßigen Treffen der beteiligten Wissenschaftler unkompliziert in Heidelberg oder Mannheim stattfinden. Die Studie wird auf großes Interesse der Öffentlichkeit und der Medien stoßen. Neben einer guten wissenschaftlichen Reputation bedeutet dies, dass die verantwortlichen Wissenschaftler über umfangreiche Erfahrungen im Umgang mit Medien und der Kommunikation wissenschaftlicher Daten in Gremien und der Öffentlichkeit verfügen müssen. Auch diese Qualifikation wird von dem Konsortium gewährleistet. Epidemiologische Studien zur Prävalenz bestimmter Vorkommnisse in definierten Stichproben erfordern grundsätzlich die Erhebung der Primärdaten durch die verantwortlichen Wissenschaftler. Eine diesen wissenschaftlichen Standards genügende repräsentative Studie zum sexuellen Missbrauch durch Priester, Diakone und Ordensangehörige hätte also zur Voraussetzung, dass die Daten in den Archiven der jeweiligen Diözesen durch die Wissenschaftler selbst erhoben werden. Aufgrund besonderer kirchenrechtlicher Datenschutzregelungen ist dieser Forschungsansatz nicht umzusetzen. Hinzu kommt, dass aufgrund wahrscheinlich sehr heterogener Aufbewahrungs- und Aktenführungspraktiken die zu untersuchende Grundgesamtheit nicht exakt zu definieren bzw. klar abzugrenzen ist. Es erscheint deshalb notwendig, diese methodische Problematik von Anfang an sehr transparent allen Beteiligten und auch der Öffentlichkeit zu erklären. Ein Studiendesign, das sich ausschließlich auf die Datengewinnung über Dritte stützt, wie es im Vorgängerprojekt vorgeschlagen und wie es in ähnlicher Form auch in der vom John Jay College durchgeführten Studie angewandt wurde, stößt daher nicht nur auf grundlegende wissenschaftliche Vorbehalte, sondern würde auch zu Recht bei Betroffenen auf Einwände stoßen. Aus oben genannten Gründen ist die Mengenabschätzung oder -bestimmung der Prävalenz von Missbrauchsfällen im Bereich der Deutschen Bischofskonferenz weder quer- noch längsschnittlich mit herkömmlichen epidemiologischen Methoden möglich. Das Konsortium schlägt deshalb eine modulare, aus mehreren sich aufeinander bezie-henden Hauptteilen bestehende interdisziplinäre Vorgehensweise vor, die unter Nutzung unterschiedlicher kircheninterner und externer Daten- und Informationsquellen auf mittelbare Art und Weise eine Mengenabschätzung des Problemumfangs sowie eine Gesamtanalyse des Problemfeldes ermöglichen soll. Zusätzlich kann eine längsschnittliche Deskription der von Mitarbeitern der Kirchenarchive dem Konsortium mitgeteilten Fälle des sexuellen Missbrauchs erfolgen, sofern dies vom Auftraggeber gewünscht wird. Wie in der Ausschreibung des Projektes formuliert, kann dies für 9 Bistümer von 1945 an und für 18 Bistümer von 2000 bis heute erfolgen. Die Teilprojekte sind: 1. Qualitative Erfassung der Datenlage und Datenhaltungspraktiken hinsichtlich der Fälle sexuellen Missbrauchs an Minderjährigen durch katholische Priester, Diakone und männliche Ordensangehörige im Bereich der Deutschen Bischofskonferenz; 2. Qualitative biografische Analyse in Form von Interviews mit Tätern und Opfern; 3. Institutionenvergleich; 4. Analyse von Präventionsaspekten: 5. Sekundäranalyse von nationalen und internationalen empirischen Befunden und Studienergebnissen - methodenkritische Metaanalyse und 6. Quantitative Analyse von Personalakten.