EPIsoDE – Psilocybin-Depressionsstudie

Die EPIsoDE-Studie (Efficacy and Safety of Psilocybin in Treatment-Resistant Major Depression) untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit sowie die Wirkmechanismen von Psilocybin bei behandlungsresistenter schwerer Depression. Die Studie wurde federführend am Zentralinstitut für Seelische Gesundheit in Mannheim sowie an der Charité – Universitätsmedizin Berlin durchgeführt. Sie wurde vom Bundesministerium für Bildung und Forschung gefördert und durch die gemeinnützige MIND Foundation finanziell und personell unterstützt.

Von 2021 bis 2024 nahmen insgesamt 144 PatientInnen an der Studie teil. Erste Ergebnisse zu Wirksamkeit und Sicherheit einer Therapie, die das Psychedelikum-Psilocybin und Psychotherapie kombiniert wurden im März 2026 veröffentlicht.

Studiendesign

Dreifach verblindete (Prüfer, Teilnehmer, Bewerter), randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase-2b-Studie. Die Teilnehmenden wurden im Verhältnis 2:2:1:1 in vier Gruppen randomisiert und erhielten zwei Dosen Psilocybin (orale Einnahme) im Abstand von sechs Wochen: (1) Placebo (100 mg Nicotinamid) und anschließend 25 mg Psilocybin, (2) 5 mg Psilocybin und anschließend 25 mg Psilocybin, (3a) 25 mg Psilocybin und anschließend 5 mg Psilocybin oder (3b) zweimal 25 mg Psilocybin, eingebettet in psychotherapeutische Sitzungen. Eine ausführliche Beschreibung des Studiendesigns haben die Forschenden publiziert.

Messgrößen

Der primäre Endpunkt war das Ansprechen auf die Behandlung (≥ 50 % Reduktion auf der Hamilton-Depressionsskala HAMD-17) in Woche 6 vor der zweiten Dosis. Wichtige sekundäre Endpunkte waren das Ansprechen auf den Beck-Depressions-Inventar II (BDI-II) und die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (HAMD-17 und BDI-II) in Woche 6.

Die Ergebnisse

144 Teilnehmende (41 % weiblich), mittleres Alter 42,6 Jahre, wurden randomisiert, 142 wurden in die primäre Wirksamkeitsanalyse einbezogen: 25 mg Psilocybin (N = 47), 5 mg Psilocybin (N = 48), Nicotinamid (N = 47). 

Wirksamkeit

Die Ansprechraten auf den primären Endpunkt betrugen bei 25 mg Psilocybin 17 %, bei 5 mg Psilocybin 13 % und bei Nicotinamid 11 %. Der erste hierarchische Vergleich war nicht signifikant (25 mg vs. Nicotinamid, adjustierte Odds Ratio 1,73, 95 % KI, 0,53 bis 6,23, P = 0,19, einseitig, Alpha = 0,025). Der primäre Endpunkt wurde somit nicht erreicht.

Analysen der wichtigsten sekundären Endpunkte (durchschnittliche Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei HAMD-17 und BDI-II) lieferten Hinweise auf eine klinisch bedeutsame Wirkung von 25 mg Psilocybin in Kombination mit Psychotherapie: Nach sechs Wochen zeigte sich ein bedeutsamer Unterschied zwischen 25 mg Psilocybin und Placebo. Bei den Teilnehmenden, die 25 mg Psilocybin eingenommen hatten, war die depressive Symptomatik im Durchschnitt um 4,6 Punkte stärker reduziert als in der Placebo-Gruppe.

Zwölf Wochen nachdem alle Teilnehmenden mindestens einmal 25 mg Psilocybin erhalten hatten, waren die Depressionssymptome deutlich um durchschnittlich 7,5 Punkte reduziert. Dies entspricht einem moderaten therapeutischen Effekt. Es gab es keine Unterschiede zwischen den Gruppen mehr. Diese Ergebnisse müssen in weiteren Studien überprüft werden.

Sicherheit

Die Einnahme von 25 mg Psilocybin führte im direkten Anschluss an die Sitzungen zu unerwünschten Wirkungen, die vor allem die Wahrnehmung und die Emotionen betrafen, wie Affektlabilität (rasche und starke Schwankungen der Grundstimmung – 62 % aller Teilnehmenden), lebhafte innere Bilder (56 %) und Dissoziation (Auseinanderfallen von Bewusstseinsbereichen – 22 %). Aber auch körperliche Phänomene wie Kopfschmerzen (55 %), Bluthochdruck (51 %), Übelkeit (34 %) und Schwindel (19 %) traten auf. Innerhalb der folgenden Tage verschwanden diese Phänomene in den meisten Fällen und es wurde am häufigsten über Kopfschmerzen (20 %) und Kraftlosigkeit (8 %) berichtet.

An den Dosistagen berichtete in der bei 25-mg-Gruppe eine höhere Anzahl von Teilnehmenden über Suizidgedanken (4 % gegenüber 1 bis 2 % in den Vergleichsgruppen). Nach der Gabe von 25 mg Psilocybin wurden zwei schwerwiegende unerwünschte Reaktionen gemeldet: sehr starker Blutdruckanstieg bei einem Teilnehmer sowie eine länger fortbestehende Wahrnehmungsstörung bei einem anderen Teilnehmer.

Insgesamt kann das Sicherheitsprofil als gut bewertet werden. Es verdeutlicht die Wichtigkeit der psychotherapeutischen Einbindung.

Wirkmechanismen

Erste Hinweise darauf, wie Psilocybin seine antidepressive Wirkung entfaltet, ergab die Auswertung der Angaben zu so genannten emotionalen Durchbrüchen (Zustände hoher emotionaler Offenheit und tiefer Einsichten, während eine psychedelische Substanz wirkt). In der Auswertung zeigte sich, dass möglicherweise Zusammenhänge zwischen der Psilocybin-Dosis, emotionalen Durchbrüchen und der antidepressiven Wirkung von Psilocybin bestehen. So wurde in der Hochdosis-Gruppe häufiger von emotionalen Durchbruchserfahrungen berichtet. Je höher der Messwert der Durchbruchserfahrungen war, desto stärker war auch die antidepressive Wirkung.

Veröffentlichung

Lea Mertens et al., Efficacy and Safety of Psilocybin in Treatment-Resistant Major Depression: The EPISODE Randomized Clinical Trial, JAMA Psychiatry Published online March 18, 2026. doi

Weitere Veröffentlichungen

Weitere Veröffentlichungen zu den im Rahmen der EPIsoDE-Studie erhobenen Daten sind in Vorbereitung.

Therapie-Manual

Das im Rahmen der EPIsoDE-Studie entwickelte Therapie-Manual ist nun über die zugehörige Publikation online frei zugänglich: Michael Koslowski, Max Wolff (….) Gerhard Gründer, Lea Mertens. Therapist Manual for Psilocybin-Assisted Therapy of Treatment-Resistant Major Depression. 2026. Hier abrufbar.  

Psychedelika in Psychiatrie und Psychotherapie

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