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Projekte: Translationale Hirnforschung

DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft : Deciphering alcohol addiction-associated gene regulation changes on a single cell level. 01/2020-12/2022.

Changes in brain structure and function that results from chronic exposure to alcohol suggest that neuroadaptive alterations in gene regulation substantially contribute to addictive behavior. Transcriptional and epigenetic profiling of brain tissue from animal models and post-mortem human samples has identified multiple candidate genes to be dysregulated upon chronic alcohol exposure. However, a detailed assignment of those changes to specific cell types has not been performed due to technical limitations and lack of appropriate tissue. In this planned consortium, we will apply paralleled single cell sequencing to decipher transcriptional and epigenetic changes underlying alcohol addiction. We will perform single nuclei RNAsequencing (snRNA-seq) and snATAC-seq epigenetic profiling using postmortem tissue from a well-defined, high-quality brain bank of deceased alcohol addicts. We have previously established a novel snRNA-seq platform that allows isolating and sequencing of individual nuclei from snap-frozen brain samples obtained from patients with other neuropsychiatric diseases. In parallel we will use standardized human iPSC-derived forebrain organoids from controls and alcohol addicts to monitor alcohol-induced changes in gene regulation and gene expression in an isogenic (non-exposed vs. exposed; acute, chronic intermitting, acute withdrawal) forward approach. We expect that the proposed project will deliver the largest available database on alcohol addiction-associated gene regulation changes on a single cell level and help define critical contributors in the pathogenesis of alcohol addiction eventually eading to new therapeutic paradigms.

Ladewig J. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft LA 2933/2-1: Cerebral organoids to decipher molecular mechanisms perturbed in EML1 induced ribbonlike subcortical heterotopia . 08/2020-07/2020.

Ladewig J. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EW1611: Neuron Verbund STEM-MCD: Stammzellen und Mechanismen die zu humanen kortikalen. 04/2019-05/2020.

Die Entwicklung des menschlichen Gehirns sowie seine Architektur sind durch eine immense Vergrößerung der Oberfläche bedingt durch eine komplexe Faltung in Gyri und Sulci charakterisiert. Kortikale Fehlbildungen können sehr schwerwiegend sein und zu geistiger Behinderung sowie Epilepsie führen. In Mausmodelle können bestimmte Aspekte der fehlerhaften Entwicklung nachvollzogen werden, jedoch fehlen im Maus Gehirn Zelltypen die für die menschliche Gehirnentwicklung entscheidend sind. Diese Zellen spielen eine wichtige Rolle während der Proliferation, der Vervielfältigung und der Organisation von Nervenzellen. Um diese Prozesse während der Entwicklung des menschlichen Gehirns und die Variabilität von entsprechenden kortikalen Fehlbildungen zu studieren, können Patienten abgeleitete reprogrammierte Zellen genutzt werden (iPSZ), welche gewisse Aspekte der menschliche Gehirnentwicklung in der Zellkulturschale wiederspiegeln können. Unter Verwendung von modernsten Mikroskopie-Technologien sollen Entwicklungsstörungen des menschlichen Gehirns visualisiert werden. Molekulare Mechanismen der Fehlbildungen sollen mit Hilfe von globaler Genexpression sowie neusten Technologien zur Hochdurchsatz-Sequenzierung von RNA aus einzelnen Zellen geklärt werden. Die Identifizierung von molekularen und zellulären Mechanismen wird uns gestatten auf gestörte subzelluläre Prozesse zu fokussieren und nach korrigierenden Strategien zu suchen.

Meyer-Lindenberg A, Rietschel M. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft SFB 636: TP B07: Plastizität präfrontaler Netzwerke beim Menschen: Genetische Variation, zelluläre Mechanismen und Modulation durch Neurofeedback. 01/2012-12/2015.

Das Arbeitsprogramm beinhaltet drei Experimente an gesunden Kontrollprobanden, die mit der in der gegenwärtigen Förderperiode entwickelten Methode durch repetitive transkranielle Magnetstimulation und multimodale Bildgebung in Hinblick auf ihre präfrontale Plastizität und Konnektivität charakterisiert werden. Im ersten Experiment werden die Auswirkungen genomweit signifikanter Risikogenvarianten auf die präfrontale Plastizität und Konnektivität untersucht, indem mit Methoden der „Imaging genetics“ die Assoziation dieser Genotypen mit den multimodalen Bildgebungsdaten in der Gesamtgruppe untersucht werden. Im zweiten Experiment werden neuronal-synaptische Marker der Plastizität bestimmt und mit den Bildgebungsdaten in Beziehung gesetzt. Dazu werden aus Hautbiopsien induzierte pluripotente Stammzellen gewonnen, neuronal differenziert und charakterisiert, und mit Bildgebungsparametern der Plastizität korreliert. Im dritten Experiment wird die Frage untersucht, ob die in der gegenwärtigen Förderperiode identifizierten neuronalen Interaktionen durch Neurofeedback veränderbar sind. Dazu wird ein zusätzliches Konnektivitäts-Echtzeit-funktionell-magnetresonanztomographisches Experiment durchgeführt, in denen die Probanden lernen, präfrontal-hippokampale und zingulär-amygdaläre Konnektivität zu modulieren.

Schloss P. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft SCHL 353/13-1: Serotonylierung neuronaler Proteine durch Transglutminasen - ein Mechanismus neuronaler Plastizität. 01/2013-12/2015.

Serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) was first discovered in the blood serum as a vasoconstrictor substance. Here, 5-HT is also covalently incorporated into distinct proteins involved in thrombus formation. This process is mediated by transglutaminases and has been termed “serotonylation”. In the central nervous system (CNS) 5-HT plays important roles in both embryonic development as a mediator of neurogenesis and in the mature brain as a neurotransmitter. Disturbances in the 5-HT system have also been indicated in several psychiatric disorders, however, it is questionable whether this is only due to 5-HT acting as a classical neurotransmitter. Taking lessons from the fate of 5-HT during thrombin formation in the blood it is conceivable that also in the CNS 5-HT can serve as a substrate for transglutaminases to form cross-linked matrices – a possibility which has not been investigated so far. The major goal of this proposal is to unravel new mechanisms how serotonin can interact with neural proteins to form multivalent cross-links and how such yet unknown processes may contribute to neuronal plasticity.


Zentralinstitut für Seelische Gesundheit (ZI) - https://www.zi-mannheim.de