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Projekte: Molekulare Psychopharmakologie

Hansson AC, Sommer WH. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft : SFB TRR 265: Projekt B02: Die Bedeutung des Habit-Lernens für die Alkoholabhängigkeit. 07/2023-06/2023.

Sowohl Gewohnheitsbildung, als auch motorisches Lernen erfolgen in zwei Phasen; dem initialen Erwerb und der späteren Verfestigung, wobei Neuronenpopulationen im ventralen und dorsalen Striatum und D1 und D2 Dopaminrezeptoren unterschiedliche Rollen spielen. Wir vermuten, dass sich die striären Mechanismen bei motorischen und habituellen Formen des Lernens ähneln und dass sie bei Alkoholkonsumstörungen verändert sind. Wir wollen durch die gezielte Kontrolle neuronaler Schaltkreise in gentechnisch modifizierten Nagern die pathophysiologischen Mechanismen der Gewohnheitsbildung identifizieren und nach Möglichkeiten ihrer Beeinflussung suchen.

Kirsch P, Koppe G, Sommer WH. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft : SFB TRR 265: Projekt B08: Abwertung aversiver Konsequenzen in der Verhaltenskontrolle von Suchtpatienten und im Tiermodell. 07/2019-06/2023.

Bisher wurde bei Suchtpatienten die Abwertung künftiger vs. gegenwärtiger Belohnung aber nicht Bestrafung untersucht. Unsere Hypothese der verstärkten temporalen Abwertung negativer Konsequenzen durch Patienten mit AUD soll mit neu entwickelten Tests geprüft werden, die eine reliable quantitative Untersuchung der Abwertung künftiger aversiver Konsequenzen ermöglichen. Die beteiligten neurobiologischen Mechanismen sollen mittels fMRT beim Menschen und mittels Kalziumsignal-Mikroendoskopie bei Ratten erfasst werden. Mit Hilfe komputationaler Verfahren werden die Entscheidungsfindungsprozesse modelliert und die Abwertung aversiver Konsequenzen auf multiplen Analyseebenen formal parametrisiert. In Zukunft kann diese Information genutzt werden, um therapeutische Ansätze für die Stärkung der kognitiven Kontrolle zu entwickeln.

Spanagel R. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft SFB/Transregio 265: Teilprojekt B08: Aversion discounting in animal models and human addiction. 07/2019-06/2023.

Spanagel R. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 031L0190A : Target-OXY - Towards Targeted Oxytocin Treatment in Alcohol Addiction. 06/2019-05/2022.

Worldwide two billion people drink regularly alcohol. A major health consequence is alcohol addiction that is characterized by chronic relapses. Preventing relapse is the main Treatment goal. Current pharmacological treatments have limited effectiveness and there is a large heterogeneity in the treatment response. Better treatments and prediction approaches that can be easily translated into the clinical situation are warranted. In our e:Med funded SysMedAlcoholism consortium we have identified early warning signs and drinking profiles that predict future relapse behavior and treatment response of clinically used anti-relapse medications. We have also identified in a multi-omics approach alterations in the oxytocin (OXY) system in alcoholic patients suggesting OXY as a candidate medication to reduce relapse. Here our Goals are (i) to demonstrate the clinical applicability of OXY and (ii) to computationally predict elapse and identify treatment responsive individuals. For the demonstration of the clinical applicability of OXY, we propose a new module in the drug development process, namely a preclinical multicenter placebo controlled trial in rats with a step-wise translation into a naturalistic pilot trial with ambulatory assessment in alcoholic patients. As a comparator, we will use datasets from previous trials where we tested placebo vs acamprosate – which is a clinically effective medication. These data will be contrasted with a 3-arm design in male and female alcohol addicted rats where two doses of intranasally applied OXY will be tested against placebo in a well-validated rat model for alcohol addiction. From this preclinical trial we will obtain intensive longitudinal data (ILD) sets on drinking and activity. Using new in silico approaches we will then be able to identify early warnings signs and drinking clusters for relapse and OXY treatment responsive individuals. This preclinical work will guide our naturalistic Trial with ambulatory assessment in alcoholic patients.

EU - Europäische Union 668863: SyBil-AA System Biology of Alcohol Addiction. 01/2016-12/2019.

Alcohol addiction ranks among the primary global causes of preventable death and disabilities in human population, but treatment options are very limited. Rational strategies for design and development of novel, evidence based therapies for alcohol addiction are still missing. Alcohol dependence is characterized by cycles of excessive alcohol consumption, interspersed with intervals of abstinence, and frequent relapses. Relapse is a key element of this disease process and blocking relapse is therefore a key objective for the treatment of alcohol dependent patients. In this project we will provide a novel discovery strategy based on the principles of systems medicine that uses mathematical and network theoretical models to identify brain sites and functional networks that can be targeted specifically by therapeutic interventions. To build predictive models of the ‘relapse-prone’ state of brain networks we will use magnetic resonance imaging, electrophysiology and neurochemical data from patients and laboratory animals. The mathematical models will be rigorously tested through experimental procedures aimed to guide the network towards increased resilience against relapse. We expect to identify hubs that promote ‘relapse-proneness’ and to predict how aberrant network states could be normalized. Proof of concept experiments in animals will need to demonstrate this possibility by showing directed remodeling of functional brain networks by targeted interventions suggested by the theoretical models. Thus, our translational goal will be achieved by a theoretical and experimental framework for making predictions based on fMRI and mathematical modeling, which is verified in animals, and which can be transferred to humans. With our highly interdisciplinary EU consortium (PIs from seven European countries and Israel with outstanding expertise) it is expected that after having such a world-wide unique effort in place, new neurobiologically-defined treatment strategies will be delivered to our addicted patients and thus help to address a serious and widespread health problem in our European societies.

BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01ZX1611A: e:Med II - SPs 3: Central Resource II: Transcriptomics platform. 01/2017-12/2018.

SP3 provides human post-mortem brain material from deceased alcoholics, iPSC lines from humanised mouse models and humans, and transcriptomic profiles of these biological materials to the consortium. In the first two years we have (i) enlarged our human brain bank through effective national and international collaborations, (ii) established the routine generation of iPSC lines from mouse and humans (almost 20 m/hiPSC lines have been generated), (iii) analyzed opioid and dopamine system adaptations at both transcriptional and protein levels in post-mortem brains from alcoholics and alcohol addicted rats (SP5) and developed a new molecular model of a hyper-dopaminergic state that drives alcohol craving (Hirth et al., 2015), and finally (iv) established with a collaborator from NIAAA, Bethesda USA, a database of brain miRNA profiles from the prefrontal cortices of abstinent alcohol dependent rats.

DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft SFB 1134: TP B04: Untersuchung von verhaltensrelevanten raum-zeitlichen Aktivitätsmustern neuronaler Netzwerke im Präfrontalcortex der Ratte mit Hilfe der in vivo Weitfeldmikroendoskopie. 01/2015-12/2018.

Mann KF, Ende G, Sommer WH. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft SFB 636: TP D07: Neuroplastische Veränderungen von Glutamat/ Glutamine im Gehirn und Zusammenhang mit der Therapieresponse bei Alkoholismus. 01/2012-12/2015.

D07 erforscht neurochemische und funktionelle Veränderungen der zerebralen Erregbarkeit in Alkoholentzug und Abstinenz. In einem translationalen und multimodalen Ansatz wird das präfrontale Glutamat/Glutamin Verhältnis in Patienten und „alkoholabhängigen“ Ratten mittels Magnetresonanzspektroskopie (MRS) gemessen. Die Werte könnten relevant für Rückfälle sein und sich als Biomarker eignen. Die humanen MRS Untersuchungen werden mit Blutoxygenierungsiveau abhängigen funktionell-magnetresonanztomographisch gemessener Reagibilität auf alkoholrelevante Reize als Prädiktor für Alkoholverlangen und Rückfall kombiniert. Damit könnten wir einen Ansatz zur „personalisierten Behandlung“ liefern. Parallel werden die Tiere während Alkoholexposition, Entzug und Abstinenz mit MRS untersucht. Die Wirkung antiglutamaterger Substanzen wird in beiden Spezies geprüft.

Spanagel R. MWK - Ministerium für Wissenschaft Forschung und Kunst Baden-Württemberg 32-731.0/92: Arbeitsgruppe Translationale Suchtforschung. 09/2011-08/2014.

Die Arbeitsgruppe „Translationale Suchtforschung“ soll als Schnittstelle zwischen präklinischer Forschung und klinischer Entwicklung dienen. Sie beschäftigt sich mit der Übersetzung von Befunden, die z.B. mit Hilfe von Tiermodellen gewonnen wurden, in die Anwendung am Menschen. Das hier vorgestellte Konzept basiert auf drei Säulen: die mit der Suchtklinik gemeinsame Erforschung neurobiologischer Grundprinzipen der Sucht, die Charakterisierung genetischer Risikoprofile und biologischer Konstrukte (Biomarker) von Suchterkrankungen, sowie die Entwicklung von neuen Behandlungsstrategien (pharmakologische Interventionen und Verhaltenstherapien).

Sommer WH. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EW1112: ERA-Net NEURON TRANSALC TP1: Multimodales Neuroimaging in Tiermodellen des Alkoholismus. 03/2011-02/2014.

Sommer WH. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01EW1112: ERA-Net NEURON TRANSALC: Translationale Hirnbildgebung zur Erkennung alkoholismusbedingter Stö-rungen in neuronalen Netzwerken und zur Beurteilung pharmakologischer Therapieansätze. 03/2011-02/2014.

Schätzungsweise erkranken jährlich mehr als 23 Millionen europäische Bürger an Alkoholismus. Neben dem unsäglichen Leid für die Patienten und deren Familien, verursacht die Erkrankung auch immense Belastungen für das öffentliche Gesundheits- und Gemeinwesen. Seit einiger Zeit gibt es pharmakologische Behandlungsansätze für die Erkrankung, allerdings kann ein Durchbruch bisher nicht verzeichnet werden, was zu einem bedeutenden Teil auch auf mangelnde Effektivität der eingesetzten Arzneimittel zurückzuführen ist. Das Ziel dieses Projektes ist es, die Aussagekraft von tierexperimentellen Studien für die Entwicklung wirksamer Medikamenten zur Rückfallprophylaxe bei Alkoholismus zu erhöhen. Sollte uns dies gelingen, könnte ein im Versuchtier beobachteter pharmakologischer Effekt besser auf seine potentielle Wirksamkeit im Menschen eingeschätzt werden, was zur Effektivitätssteigerung in der pharmakologische Forschung beitragen sollte. Das Vorhaben soll quantitative und longitudinale in vivo Untersuchung am Gehirn von Patienten und Versuchstieren unter Einsatz der neuronalen Bildgebung erreicht werden. Wir erwarten, über den Vergleich von Alkoholeffekten und deren Modifikation durch klinisch geprüfte Anti-Alkoholismusmedikamente (Campral, Revia) in Patienten und entsprechenden Tiermodellen, Aussagen über behandlungsresponsive Regionen innerhalb eines erkrankungsspezifischen neuronalen Netzwerks (translational „disease-network“) machen zu können.


Zentralinstitut für Seelische Gesundheit (ZI) - https://www.zi-mannheim.de