Projekte: Experimentelle Psychopathologie

Querschnittsstudien zeigen Veränderungen der Neurobiologie bei Patienten, die sich regelmäßig selbst verletzen. Demnach zeigen diese eine erhöhte Vulnerabilität für Stress. Weiterhin wurden Veränderungen der Gehirnaktivität während der Verarbeitung von Schmerzreizen, und während der Regulation von Gefühlen beobachtet. Die Erfahrung, durch andere Menschen ausgeschlossen zu werden, löst ebenfalls Stress aus. Andererseits wird angenommen, dass Schmerzreize eine beruhigende Wirkung für Patienten mit NSSI haben. Bisherige Studien wurden jedoch größtenteils an erwachsenen Frauen mit BorderlinePersönlichkeitsstörung (BPS) durchgeführt, weswegen sich die Ergebnisse nicht ohne weiteres auf Kinder und Jugendliche übertragen lassen. 1 FKZ: In diesem Projekt sollen neurobiologische Veränderungen bei Jugendlichen mit NSSI untersucht werden. Mit Hilfe von funktioneller Kernspintomografie werden neuronale Prozesse der Emotionsregulation, sowie neuronale Antwortmuster auf Schmerzreize und soziale Zurückweisung untersucht. Stress-Reaktivität über eine Charakterisierung des vegetativen Nervensystems bestimmt. Eine genetische Beteiligung an der Entstehung von NSSI wird ebenfalls untersucht. Schließlich soll die langfristige Entwicklung der Symptomatik später anhand neurobiologischer Variablen vorhergesagt werden , abhängig davon ob die Patienten eine Therapie erhalten. Dieses Projekt dient zwei Zielen: Das erste Ziel ist eine genaue neurobiologische Charakterisierung von Adoleszenten mit NSSI. Da bestehende Literatur auf eine wichtige Rolle von Schmerz bei der Emotionsregulation hinweist, untersuchen wir den Effekt von Schmerz zum einen auf negative Emotionen hin und zum anderen im Rahmen von sozialer Zurückweisung. Die neurofunktionellen Studien werden mit einer genauen Charakterisierung der autonomen Stressreaktion kombiniert. Zusätzlich werden genetische Auffälligkeiten untersucht.

Traumatisierende Kindheitserfahrungen stellen eine große Belastung für die oder den Betroffene/n dar, oft bis ins Erwachsenenalter. Als schwerwiegende und langfristige Folge kann sich dabei eine posttraumatische Belastungsstörung entwickeln. Die posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) ist eine häufige psychische Störung, die mit einer Vielzahl von Einschränkungen der Betroffenen einhergeht, u.a. Problemen beim Lernen und Gedächtnis. Bei der Entstehung einer PTBS wird angenommen, dass die betroffenen Personen ihr zurückliegendes Trauma so erleben als sei es eine aktuelle und dauerhafte Bedrohung. Dadurch können auch ungenaue oder falsche Situationen mit der Bedrohung assoziiert werden, was letztlich dazu führen kann, dass auch aus heutiger Sicht ungefährliche Situationen in einen Bedrohungszusammenhang gebracht werden und Betroffene dadurch im Alltag einschränken. Dabei lernen Menschen solche Zusammenhänge auf unterschiedliche Art und Weise. Man kann beispielsweise durch eigene Erfahrung lernen, aber auch durch mündliche Warnung oder Beobachtung einer anderen Person. Solche sozialen Lernwege spielen sowohl beim Erwerb als auch bei der Behandlung der PTBS eine wichtige Rolle. Deshalb untersuchen wir, ob sich die Lernmechanismen Bedrohung und Sicherheit zwischen Menschen sowohl mit und ohne Traumatisierung, als auch von traumatisierten Menschen mit und ohne PTBS unterscheiden. Um damit einhergehende Aufmerksamkeits- und Gedächtnisprozesse zu untersuchen, messen wir mittels Elektroenzephalografie die elektrische Hirnaktivität. In der Untersuchung dienen nicht-schmerzhafte elektrische Reize, die über Elektroden am Arm als „bedrohliche Reize“ verabreicht werden. Durch die Ergebnisse erhoffen wir uns, (veränderte) soziale Lernmechanismen bei PTBS besser verstehen und Anstöße für neue Behandlungskonzepte liefern zu können.

To beware of a particular person or situation, we do not necessarily need to have had negative experiences with them. Aversive anticipations, as triggered by social communication, have been shown to reliably activate physiological defense mechanisms. However, very little is known about how instructional learning modulates face and person perception. The overarching aim is to examine the mutual impact of verbal and facial information on threat and safety learning (acquisition and extinction). Three main questions are addressed: (1) How effective is facial information in cueing instructed threat or safety (e.g., face identity or facial expression)? (2) To what degree is face processing modulated by aversive anticipation during sustained contextual threat? This two-sided approach (phasic cue vs. sustained context) is adopted to account for processes involved in acute and sustained threat (i.e., fear and anxiety). (3) To what extent can social factors facilitate the extinction of threat associations? Here, pleasant facial expressions, pictures of significant others (e.g., romantic partner), and safety instructions are hypothesized to inhibit fear acquisition and/or to accelerate extinction learning. Attentional processes, psychophysiological responding, and behavioral measures are examined to link face perception and social learning. As aversive anticipations can be amazingly persistent – even when the aversive outcomes are never experienced – the implications for a range of anxiety disorders are evident.

1 Results of the first funding period To investigate the influence of tissue damage in the context of non-suicidal self-injury (NSSI), we first characterized nociceptive non-invasive stimuli and a mechanical stimulus associated with tissue injury (incision). Twenty healthy men and women each were investigated regarding pain intensity and affective/sensory characteristics of the stimuli. Affective scores were significantly lower than sensory scores for all modalities, including the incision. In women, affective scores were not different for blade, laser and incision stimuli. In a second step, a non-invasive mechanical “blade” stimulus was matched by means of pain intensity with the incision stimulus. Comparing time courses of blade and incision pain, the time course including the pain maximum was very similar (point-by-point comparison between p=0.8 and 1.0). In the ongoing second study, we were successful to induce stress in all groups (current BPD, remitted BPD, healthy controls), verified by significant increase of inner tension and heart rate. An interim analysis of the effects of incision, blade and sham treatment on stress levels in current BPD patients revealed a trend for stronger tension reduction following incision as compared to sham. A similar time course of tension reduction was observed following blade application which appears to be comparably successful to incision in reducing tension. Perception of mechanical pain was lower on both arms in current BPD patients compared to controls, as a sign of generalized hypoalgesia in these patients. Additionally conducted pilot studies investigated the influence of seeing artificial blood together with a pain stimulus on tension reduction and established MR spectroscopy to quantify glutamate and GABA levels in pain-processing brain regions. 2 New questions and work schedule Since the blade stimulus appears to have similar affective pain properties as well as similar influence on tension reduction, it will be used in the studies of the next funding period. The new project has two major objectives. First, we aim to further elucidate mechanisms related to reduced pain sensitivity in BPD using recently established neuroimaging methods. In the second part of the project, we will further disentangle mechanisms related to NSSI with a particular focus on the role of seeing blood and the perspective of the injury (self- vs. other-inflicted) regarding stress reduction. In the first part, we will acquire structural MRIs at 3T and assess morphological group differences in amygdala, anterior cingulate, anterior and posterior insula, and DLPFC as well as volumetric connectivity between these regions in 25 patients with current BPD and 25 healthy controls. Quantitative MRS measures of GABA and glutamate levels will be obtained from the insula and ACC, the glutamate/GABA ratio will be compared between groups, and the association of morphological differences with neurochemical alterations will be investigated. Pseudo-continuous arterial spin labelling (pCASL), which allows absolute quantification of blood flow in pain-processing regions following single stimuli, will be conducted before and after blade stimulation. In the second part, patients with current NSSI will be randomized into four groups of 25 patients each (a) blood, self-inflicted; b)blood, other-inflicted; c) no blood, self-inflicted; d) no blood, other-inflicted). For each patient, an individual stressful script will be prepared and presented while stress levels, and heart rate is 16 monitored. Immediately after the end of the script, the blade stimulus will be applied, either in conjunction with artificial blood or without and either self-inflicted or inflicted by the investigator. The third part is an ambulatory assessment study in which BPD patients carry mobile devices in combination with sensors for physiological signals such as heart rate. Here, we aim to monitor the natural time course of NSSI events in the daily life of BPD patients. Patients will regularly enter their level of subjective stress. In case of NSSI events, stress levels will be prompted more frequently; in addition, painfulness of the NSSI event as well as during the following time period will be closely monitored.

Die Erfahrung von Gewalt im Kindes- und Jugendalter, z.B. in Form von körperlichem oder sexuellem Missbrauch, stellt einen massiven Stressor dar und hat häufig lang anhaltende negative Konsequenzen für die seelische und körperliche Gesundheit. Die so auftretenden Erkrankungen stellen einen wesentlichen Faktor im Gesundheitswesen dar, der bislang bzgl. der Aufklärung der Mechanismen sowie der Entwicklung gezielter Behandlungen nur unzureichend berücksichtigt wurde. Die Erkrankungen zeigen sich in unterschiedlichen Altersgruppen in verschiedenen Ausprägungen, von Verhaltensauffälligkeiten im Kindes- und Jugendalter über Posttraumatische Belastungsstörungen und metabolische Syndrome im Erwachsenenalter bis hin zu Verbitterungsstörungen im höheren Lebensalter. Häufig wird die Stress-bezogene Pathologie auch an die folgenden Generationen weitergegeben, wobei epigenetische und psychosoziale Faktoren eine Rolle spielen. Die Erforschung und Behandlung von Stress-bezogener Psychopathologie über die gesamte Lebensspanne gehört zu den zentralen Bausteinen des Zentralinstituts für Seelische Gesundheit (ZI) und prädestiniert dieses für die Etablierung eines Graduiertenkollegs zur Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses auf diesem Gebiet. Außerdem besteht hier eine langjährige Erfahrung mit der postgradualen Ausbildung, so im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 636 „Lernen und Gedächtnis: Implikationen für die Psychopathologie“ (2004-2015, Sprecherin: H. Flor)), der seit 2012 bestehenden Klinischen Forschergruppe 256 „Mechanismen der gestörten Emotionsverarbeitung bei der Borderline-Persönlichkeitsstörung“ (Sprecher: C. Schmahl) sowie des Internationalen Graduiertenkollegs „Diabetische Mikrovaskuläre Komplikationen“ (Sprecher: H.-P. Hammes). Die enge Kooperation mit der Medizinischen Fakultät Mannheim in mehreren Forschungsverbünden ermöglicht für das geplante Graduiertenkolleg insbesondere eine Stärkung des medizinischen Nachwuchses und die Erweiterung des wissenschaftlichen Fokus auf dem Gebiet der Stress-bezogenen Erkrankungen. Das geplante Graduiertenkolleg wird ca. 20-30 DoktorandInnen, hpts. in den Fächern Medizin und Psychologie umfassen. Dabei basiert das Programm auf den drei Säulen „Wissensvermittlung“, „Karriereplanung“ und „Persönlichkeitsentwicklung“, die in unterschiedlichen didaktischen Konzepten vermittelt werden. Neben der Qualität der Forschung steht das Qualifizierungs- und Betreuungskonzept der Promovierenden im Vordergrund des Graduiertenkollegs. Der Bereich „Wissensvermittlung“ wird insbesondere durch die Teilnahme an wissenschaftlichen Vortragsveranstaltungen sowie einen Journal Club und Kompetenzvermittlung in relevanten Bereichen wie Statistik oder Verfassen und Veröffentlichen wissenschaftlicher Beiträge abgedeckt. Ziel in diesem Bereich ist der spezifische Erwerb grundlegenden Wissens und Fertigkeiten für das Gelingen einer Promotion. Für den Bereich „Karriereplanung“ ist eine jährlich stattfindende „Master Class“ mit internationalen Experten vorgesehen. Dieser Bereich soll insbesondere auf die Integration der TeilnehmerInnen des Graduiertenkollegs in nationale und internationale Forschungsnetzwerke zur Verbesserung des Wissensaustauschs sowie der individuellen Karrierechancen hinwirken. Als besonders innovatives Element ist der Bereich „Persönlichkeitsentwicklung“ anzusehen, bei dem ein bedarfsorientiertes Coaching in Einzel- und Gruppenarbeit vorgesehen ist. Hier sollen individuelle Ressourcen gestärkt, sowie Entwicklungspotentiale erkannt und Veränderungsmöglichkeiten erarbeitet werden. Ein Fokus soll auf die Erarbeitung von nachhaltigen, interessen- und bedürfnisbasierten Lösungen für die beruflichen Herausforderungen der DoktorandInnen liegen.

The overall aim of this project is to elucidate the role of dysfunctional memory reconsolidation for the stabilization and persistence of traumatic memory and its potential role in the development and aintenance of posttraumatic stress disorder (PTSD). Memory reconsolidation is a putative neuronal, protein-synthesis-dependent process in which the retrieval of a previously consolidated memory returns to a plastic state. During reconsolidation memory can be disrupted, modified or even enhanced. It has recently been demonstrated that oral administration of the β-adrenergic receptor antagonist propranolol during memory reconsolidation in humans erased the behavioral expression of fear memory 24 h later and prevented the return of fear (Kindt et al., 2009). There is ample evidence that after traumatic experience acute memories for these events are repeatedly reactivated for a certain amount of time which allows for the incorporation of new information into trauma related memories and attenuation of the impact of trauma related stimuli. Failures during these automatized reconsolidation processes should lead to over-consolidation of traumatic memories. Since clinical studies have suggested that peri- and posttraumatic dissociation might be a risk factor for the development of PTSD, one could argue that dissociation might impact these automatized reconsolidation processes. During the first funding periods of the SFB we could show on experimental levels that dissociative experience attenuates both sensory processing and learning processes. Hence, one could argue that dissociation attenuates the sensory input driven adaptive memory accommodation during reconsolidation processes which leads to over-consolidation of trauma-associated memories in PTSD. The focus of this study is to test this hypothesis. In a first step we plan i) to examine to what extent sensory information processing during reconsolidation of recently learned fear enhances extinction and whether these effects are comparable to the recently reported effects of propranolol application during reconsolidation (Kindt et al., 2009); ii) to what extent purely cognitive reappraisal during reconsolidation weakens fear memory; and iii) to what extent acute dissociative features during reconsolidation hinder the modification of recently stored memory. We will examine healthy subjects and unmedicated patients with high proneness for dissociation (patients with BPD and complex PTSD). Differential fear conditioning will be applied following an established protocol by Kindt et al. (2009). After the acquisition phase, subjects will go through a reconsolidation paradigm under different conditions including, propranolol, cognitive, sensory and dissociative stimulation. The effects will be tested during extinction and reinstatement. We expect that sensory and cognitive input during reconsolidation weakens initially consolidated memory as well as propranolol. Whereas acute dissociation inhibits these putative sensory and cognitive effects, leading to stabilization of fear memory and enhanced reinstatement.

Störungen der Emotionsregulation charakterisieren zahlreiche schwere psychische Störungen. Bei der Borderline-Persönlichkeitsstörung (BPS) bildet die Unfähigkeit eigene Gefühle adaptiv zu steuern das Kernmerkmal der Störung. Nach dem Modell von Gross stellen der Abzug attentionaler Ressourcen (attentional shift) sowie die Veränderung kognitiver Bewertungen (reappraisal) zwei typische Emotionsregulationsstrategien dar. Auf diese Strategien fokussieren neuropsychologisch basierte therapeutische Interventionen, die sich zur Behandlung von Störungen der Emotionsregulation als wirksam erwiesen haben, z.B. die Dialektisch-Behaviorale Therapie (DBT). In der ersten Förderperiode dieses Projektes wurden neuronale Korrelate dieser beiden therapeutisch wichtigen Mechanismen der Emotionsregulation (kognitive Neubewertung sowie Aufmerksamkeitsverschiebung durch somato-sensorische Reize) bei Patientinnen mit BPS und gesunden Kontrollprobandinnen untersucht. Dabei konnten eine Hyperaktivität der Amygdala sowie eine Dysregulation präfrontaler Areale als neuronales Korrelat der gestörten Emotionsregulation bei BPS nachgewiesen werden. Im Rahmen des Verlängerungsantrages soll durch ein Messwiederholungsdesign der Einfluss psychotherapeutischer Interventionen zur Verbesserung der Emotionsregulation (als Teil einer DBT-Behandlung) auf die genannten beiden Mechanismen der Emotionsregulation untersucht werden und zudem ein weiteres, auf kognitiver Beanspruchung beruhendes attentional shift – Paradigma i.S. einer arithmetischen Aufgabe einbezogen werden. Hierfür werden wir 30 Patientinnen mit den drei Regulationsparadigmen vor und nach einer dreimonatigen stationären DBT-Behandlung untersuchen und mit einer gleich großen Kontrollgruppe von nicht-stationär behandelten Patientinnen sowie mit 30 gesunden weiblichen Kontrollen vergleichen, die ebenfalls zweimal untersucht werden. Weiterhin wird bei allen Patientinnen zu denselben Untersuchungsterminen die Schmerzsensitivität untersucht. Wir erwarten eine Normalisierung der Schmerzschwellen und der neuronalen Korrelate der gestörten Emotionsregulationsmechanismen in Abhängigkeit vom Therapieerfolg.

Impulsivität wird als ein Kernmerkmal vieler psychiatrischer Erkrankungen wie der Borderline-Persönlichkeitsstörung (BPS) und des Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitäts-Syndroms (ADHS) diskutiert. Der Begriff Impulsivität ist jedoch unscharf und umfasst ein komplexes mehrdimensionales Konstrukt. Auf der Verhaltensebene lässt sich Impulsivität als verminderte Reaktionshemmung in Verbindung mit Schwierigkeiten bei der Aufmerksamkeitsfokussierung und einer unsorgfältigen Informationsverarbeitung operationalisieren. Hinzu kommen Schwierigkeiten beim Belohnungsaufschub, stärkere Bevorzugung unmittelbar wirksamer Vermeidungsstrategien auf Kosten langfristig wirksamer Bewältigungsstrategien und reduzierte Handlungskontrolle bei intensivem Ärger und Wut („Impulsive Aggressivität“). Auf neurobiologischer Ebene weisen aktuelle Forschungsbefunde auf eine Beteiligung frontaler Bereiche an der Impulskontrolle sowie auf eine wichtige Rolle des glutamatergen (und evtl. auch des GABAergen) Systems insbesondere im Bereich des anterioren cingulären Kortex hin. Der Zusammenhang zwischen neurochemischen und Verhaltensmaßen ist bislang jedoch noch wenig untersucht. Zudem fehlen bislang noch experimentelle Studien zum Einfluss von Stress auf subjektive und behaviorale Maße der Impulsivität. Das Ziel des geplanten Forschungsprojekts ist es, 1. eine mehrdimensionale Untersuchung von Impulsivität auf Verhaltensebene bei der BPS und ADHS durch den Einsatz mehrerer behavioraler Paradigmen vorzunehmen, 2. diese behavioralen Maße mit neurobiologischen Parametern (Magnetresonanz-Spektroskopie und funktionelle Magnetresonanztomographie) und subjektiven Selbsteinschätzungen (Fragebögen) zu korrelieren, und 3. diese behavioralen Maße in Zusammenhang mit emotionalem Stress zu untersuchen. Dazu sollen 30 Patientinnen mit BPS, 30 Patientinnen mit ADHS und 30 gesunde Probandinnen mit Bildgebung, mehreren psychometrischen Verfahren sowie verschiedenen Verhaltenstests vor und nach einer Stressinduktion untersucht werden.