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Pionier-Faktoren bestimmen Identität einer Zelle

WissenschaftlerInnen des HITBR und der Stanford-Universität konnten erstmals detailliert aufzeigen, wie Pionier-Faktoren in Zellen von Mäusen die Identität von Nerven- und Muskelzellen hervorrufen.

Künstlich hergestellte Nerven- und Muskelzellen von Mäusen sind auf einer Aufnahme zu sehen.

Die Aufnahme zeigt künstliche, aus Bindegewebszellen von Mäusen hergestellte Nervenzellen (rot) und Muskelzellen (grün). Die Zellkerne sind blau dargestellt. Foto: © Moritz Mall/HITBR

WissenschaftlerInnen vom Hector Institut für Translationale Hirnforschung (HITBR) am Deutschen Krebsforschungszentrum sowie dem Zentralinstitut für Seelische Gesundheit (ZI) und von der Stanford Universität in Kalifornien/USA konnten erstmals aufzeigen, wie sogenannte Pionier-Faktoren in Zellen von Mäusen spezifisch die Identität von Nerven- und Muskelzellen hervorrufen. Während der Entwicklung regulieren diese Faktoren, dass sich bestimmte Körperzellen ausbilden. Experimentell können Pionier-Faktoren sogar genutzt werden um Zelltypen ineinander umzuwandeln, beispielsweise Haut- in Nervenzellen. Dies erlaubt es Forschern, unter anderem Gehirnerkrankungen in der Zellkultur zu untersuchen. Eine entsprechende Veröffentlichung ist nun in der Fachzeitschrift Nature Cell Biology erschienen. 

Wirkungsweise von Transkriptionsfaktoren untersucht

Eine Vielzahl an Forschungsarbeiten konnte zeigen, dass bestimmte Proteine – sogenannte Transkriptionsfaktoren – dafür verantwortlich sind, dass Zellen ihre spezialisierte Identität und Funktion im Körper annehmen. Erstaunlicherweise können manche dieser Faktoren, wenn sie beispielsweise künstlich durch Viren eingeschleust werden, die Identität von Zellen verändern oder reprogrammieren.

Durch diese Technologie können Wissenschaftler bereits viele wichtige Zelltypen, wie beispielsweise Nerven- oder Stammzellen, künstlich aus Haut- oder Blutzellen herstellen und für die Erforschung von Krankheiten nutzten. Während viele dieser Studien zumeist darauf fokussiert sind, die Faktoren zu identifizieren, welche bestimmte Zelltypen induzieren, ist es für etliche biomedizinische Anwendungen wichtig, genau zu verstehen, wie diese Faktoren funktionieren. Diese Frage wollten Dr. Moritz Mall, Forschungsgruppenleiter am HITBR, und Dr. Qian Yi Lee, Wissenschaftlerin im Labor von Prof. Dr. Marius Wernig an der Stanford-Universität in Kalifornien, klären.

Die Forscher verglichen dazu zwei Transkriptionsfaktoren, die strukturell ähnlich sind, allerdings sehr unterschiedliche Zelltypen induzieren: einerseits den Faktor Ascl1, der aus Haut- Nervenzellen machen kann, und anderseits Myod1, der Haut- zu Muskelzellen umwandeln kann. Da Transkriptionsfaktoren normalerweise ihre Wirkung entfalten, indem sie bestimmte Gene binden und regulieren, untersuchten die Forscher zuerst, wo genau die Faktoren gebunden sind.

Obwohl Ascl1 und Myod1 sehr unterschiedliche Zelltypen induzieren, fanden sich überraschenderweise beide Faktoren an größtenteils überlappenden Stellen im Erbgut von Mauszellen, sowohl während der Reprogrammierung als auch in der normalen Entwicklung. „Das war für uns ein deutlicher Hinweis darauf, dass trotz überlappender Bindung weitere Mechanismen existieren, die dafür sorgen, dass nur die gewünschten Gene reguliert werden", erklärte Mall. In der Tat zeigten weitere Analysen, dass trotz der überlappenden Bindung ein Teil der gebundenen Stellen entweder stärker von Ascl1 oder von Myod1 gebunden war.

Pionier-Faktoren können inaktive Gene in schwer zugänglichen Bereichen einschalten

Beide Faktoren wiesen eine weitere besondere Eigenschaft auf. Sie konnten sehr kompakte Bereiche des Erbguts binden, die normalerweise unzugänglich sind. Auf diese Weise konnten beide Faktoren dort inaktive Gene einschalten. Solche Faktoren werden als Pionier-Faktoren bezeichnet. Da Ascl1 bevorzugt Nervenzell-Gene bindet und einschaltet während Myod1 vermehrt Muskel-Gene aktiviert, erklärt dies, warum die jeweiligen Faktoren hauptsächlich die gewünschten Zelltypen hervorrufen. Allerdings fanden die ForscherInnen, dass beide Faktoren auch einige unerwünschte Gene einschalten konnten.

Transkriptionsfaktoren sind ähnlich wie Lego-Bausteine modular aufgebaut. Einzelne Bausteine, sogenannte Domänen, haben bestimmte Aufgaben. Die DNA-Bindedomäne bindet beispielsweise spezifische DNA-Sequenzen im Erbgut. Zusätzliche Interaktionsdomänen sind dafür zuständig, dass sich Transkriptionsfaktoren aneinanderheften. Obgleich Ascl1 und Myod1 ähnliche DNA-Bindedomänen besitzen, hat Myod1 größere Interaktionsdomänen. Als die Forscher die DNA-Bindedomäne und Interaktionsdomäne der Faktoren wie Legobausteine austauschten, konnten sie den Muskelfaktor Myod1 sogar dazu bringen, Nervenzellen zu erzeugen. Die Bindung an DNA und weitere Partner-Faktoren reguliert folglich die Spezifizität der Pionier-Faktoren.

Wächter-Faktoren schalten gezielt unerwünschte Gene aus

Die Forscher fanden heraus, dass eine weitere wichtige Funktion sogenannten Wächter-Faktoren zukommt. Diese schalten gezielt unerwünschte Gene aus. In Nervenzellen übernimmt diese Funktion der Faktor Myt1l. Kombiniert man den Nervenzell-Wächter, der unter anderem Muskelprogramme stilllegt, mit dem Muskel-Pionier-Faktor Myod1 führte dessen „fehlerhafte“ Induktion von Nervenzellgenen sogar dazu, dass aus einigen Zellen funktionsfähige Nervenzellen entstanden. „Unsere Arbeit zeigt, wie die Pionier-Faktoren Ascl1 und Myod1 funktionieren. Diese sind durch ihre unglaubliche Kraft allerdings auch fehleranfällig“, betonte Moritz Mall. „Deshalb sind  weitere Faktoren wie die Wächter wichtig, um Pionier-Faktoren im Zaum zu halten. Mutationen in Wächter-Faktoren stehen mit Erkrankungen wie Krebs in Verbindung, was deren bedeutende Rolle unterstreicht“, ergänzte Moritz Mall.

Die Wissenschaftler wollen ihre neuen Erkenntnisse nutzen, um noch präziser bestimmte Zelltypen für die Forschung zu erzeugen. Ihr Ziel dabei ist es, so in Zukunft möglicherweise Gehirnerkrankungen in der Kulturschale untersuchen zu können.

Die Arbeit am HITBR wurde unter anderem durch die Hector Stiftung II und den Europäischen Forschungsrat ERC gefördert.

Publikation: Qian Yi Lee, Moritz Mall, Soham Chanda, Bo Zhou, Kylesh S. Sharma, Katie Schaukowitch, Juan M. Adrian-Segarra, Sarah D. Grieder, Michael S. Kareta, Orly L. Wapinski, Cheen Euong Ang, Rui Li, Thomas C. Südhof, Howard Y. Chang, Marius Wernig: Pro-neuronal activity of Myod1 due to promiscuous binding to neuronal genes. Nature Cell Biology 2020, DOI: 10.1038/s41556-020-0490-3



Zentralinstitut für Seelische Gesundheit (ZI) - https://www.zi-mannheim.de