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Projekte: Entwicklungsbiologie psychiatrischer Störungen

MWK - Ministerium für Wissenschaft Forschung und Kunst Baden-Württemberg Margarete-Wrangell-Habilitationsstipendium: Untersuchung und Modifikation der Plastizität neuronaler Schaltkreise zur Therapie geschädigter sensomotorischer und kognitiver Funktionen. 01/2019-06/2023.

Das Gehirn zeigt enorme Flexibilität sich auf unmittelbare und längerfristige körpereigene und umweltbedingte Ereignisse anzupassen. Grundlage dafür sind plastische Veränderungen auf verschiedenen Ebenen – von der Synapse bis zum neuronalen Netzwerk. Diese wesentliche Eigenschaft ist nicht nur während der Entwicklung von zentraler Bedeutung, sondern auch dann, wenn das Gehirn geschädigt wird. Lange Zeit galt als allgemeine Lehrmeinung, dass die Strukturen des zentralen Nervensystems vor allem im Erwachsenenalter so stabil angelegt sind, dass eine Schädigung unabdingbare Konsequenzen hat. Denn einem bestimmten Hirn- oder Rückenmarksareal wurden definierte Funktionen zugewiesen. Würde also ein Areal durch einen Schlaganfall oder eine andere Verletzung getroffen, wäre die entsprechende Körperfunktion unabdingbar verloren. In den letzten 20 Jahren hat sich jedoch ein Paradigmenwechsel vollzogen, sodass inzwischen davon ausgegangen wird, dass das Gehirn selbst in hohem Alter noch erstaunliche Kapazitäten besitzt, um sich an veränderte Gegebenheiten zu adaptieren. Das geplante Habilitationsprojekt untersucht insbesondere die Plastizität neuronaler Schaltkreise bei Schlaganfall, möchte jedoch darüber hinaus grundlegende Reparaturmechanismen des Gehirns verstehen und therapeutische Ansätze entwickeln, welche auch bei anderen neurologisch/ psychiatrischen Erkrankungen eine Rolle spielen könnten.

Kelsch W. BMBF - Bundesministerium für Bildung und Forschung 01GQ1708 - Oxystate: Computational and experimental investigation of neural state changes in the olfactory system. 04/2018-03/2021.

Behavioral context and demands can modulate brain state and neural computations via influx of neuromodulators and -hormones. We propose to study the relationships between brain state, neural computation and plasticity by taking advantage of a well-established model system. While focusing on a unique modulatory substance, we anticipate findings of significant relevance to modulatory systems and brain state changes in general. The neurohormone oxytocin is triggered during specific behavioral situations and supports neural plasticity and learning in those situations. We here propose the fact that oxytocin release can be reliably associated with certain behavioral states to use it as a model system for modulation of brain states and associated neural computation. Other neuromodulators such as acetylcholine, noradrenaline and serotonin released in response to behavioral contexts such as attention, stress or hunger, change how brain networks compute to best respond to these behavioral situations. While we have extensive knowledge of cellular and network effects of these substances, knowledge about contexts in which these are released remains vague and correlating the effects of neuromodulators with specific behavioral situations is difficult. Olfactory system modulation by oxytocin provides with a unique opportunity to directly ask how neural processing is modulated to enable more stable memories, what about neural representations is important for stable memories, and how feedback interactions between sensory, modulatory and cortical areas interact during the formation and expression of these memories. We propose to study how and through which (1) network and (2) cellular and synaptic mechanisms oxytocin changes the signal-to-noise ratio of odor representations in the olfactory bulb; (3) how the feedback loop between olfactory bulb and cortex enhances stable odor trajectories.

DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft : Netzwerkdynamiken und computationale Mechanismen des Regellernens II. 10/2016-09/2019.

Lernvorgänge bei Tieren werden häufig als eher langsame, graduelle Prozesse angesehen, die in der inkrementellen Stärkung assoziativer Verbindungen zwischen Stimuli, Reaktionen und Rückmeldungen aus der Umwelt bestehen. Basierend auf statistischen Analysen individueller Lernvorgänge und Beobachtungen zu plötzlichen Sprüngen zwischen Regel-repräsentierenden neuronalen Populationszuständen im präfrontalen Kortex (PFC) etabliert sich in den letzten Jahren aber zunehmend die Sichtweise vom Lernen als aktivem Inferenz- und Entscheidungsprozess. Ergebnisse aus der letzten Antragsperiode legen nahe, dass 'neuronale Sprünge' eher den Wechsel der Entscheidung bzgl. alternativer Regeln abbildet, als einen durch Unsicherheit initiierten Übergang in eine Explorationsphase, und dass dieser Wechsel durch das dopaminerge System beeinflusst wird. Basierend auf diesen und anderen Beobachtungen werden wir drei weitergehende Fragestellungen mithilfe einer Kombination aus Multizellableitungen, optogenetischen Manipulationen und fortgeschrittenen Zeitreihen- und auf computationalen Modellen basierenden statistischen Analysemethoden untersuchen: 1) Wie genau sind neuronale Zellverbände im PFC und im ventralen tegmentalen Areal (VTA) während des Regellernens zeitlich koordiniert und welche Einflüsse hat Dopamin im Einzelnen auf verschiedene computationale Teilprozesse (z.B. Werteinferenz oder Antwortselektion); 2) Können von uns postulierte Modelle der zugrundeliegenden neurodynamischen Mechanismen die in verschiedenen PFC-Arealen beobachteten Aktivitätsmuster unter unterschiedlichen experimentellen Bedingungen prädizieren und erklären; 3) Lassen sich bestimmte, mit einfacheren Modellen nur schwer erklärbare Verhaltensbeobachtungen in diesem Kontext durch Modelle des Strukturlernens und der aktiven Informationssuche erfassen, und wie sind diese höheren Prozesse neuronal realisiert? Zentraler Gedanke unseres Projektes ist damit weiterhin, Regellernen als aktiven Inferenzprozess in seinen neurophysiologischen, -dynamischen und -computationalen Grundlagen zu verstehen. Animal learning is often conceived as a gradual process that develops over many trials and involves the incremental strengthening of associations among stimuli, responses, and outcomes. However, in recent years there is mounting evidence that animal learning is better understood as an active inference and decision making process. This view comes from careful statistical examination of the individual, trial-by-trial learning progress, and from the observation of sudden transitions among neural ensemble states coding for different behavioral rules in prefrontal cortex (PFC) which accompany the learning process. Results from the last funding period suggest that a) these sudden neural transitions may reflect a change in choice between the different rules (following a crossover of value signals) rather than reflecting a period of uncertainty and/or exploration, and b) that dopamine may also primarily affect the choice process rather than value updating. Building on these results and other observations, here we aim to further validate and extend our current understanding along three major directions, using a combination of multi-tetrode recordings, optogenetic manipulations, and advanced time series and computational model based analysis of the learning process: 1) We will dissect in more detail the task periods during which dopamine input is most crucial, how dopamine neuron activity is coordinated with PFC activity as the task progresses, and how it impacts on various subcomponents of rule learning like action selection and value updating; 2) We will address in more detail specific hypotheses regarding the neurodynamical mechanisms underlying the active inference process in various subdivisions of the rat PFC; 3) Through variations of the basic behavioral task design, we will further explore learning in terms of structural inference and active information seeking. Thus, we will continue toward our goal of a comprehensive understanding of rule learning as active inference at the neurophysiological, neuro-dynamical, and neuro-computational levels.

DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft SFB 1134: TP C04 "Funktionelle "ensembles": Integration von Zellen, Genese von Aktivitätsmustern und Plastizität von Gruppen ko-aktiver Neuronen in lokalen Netzwerken". 01/2015-12/2018.

Kelsch W. : CHS Kurzzeit-Stipendium. 12/2015-05/2016.

Durstewitz D, Kelsch W. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft SFB 636: TP B08: Phasische Dopaminmodulation von Spike-Timing-Dependent-Plasticity und deren Implikationen für assoziatives Lernen. 01/2012-12/2015.

A long-standing behavioral, pharmacological, and electrophysiological literature relates dopamine (DA) to reinforcement learning and reward prediction. In particular the phasic firing of DA midbrain neurons has been interpreted as an important learning signal that may drive adaptive processes in DA-innervated target regions. These processes are also thought to be of major clinical relevance in addiction, posttraumatic stress and anxiety disorders. One of the major DA target areas is the medial prefrontal cortex (mPFC) which itself has been implicated in associative rule learning and extinction. DA is known to modulate long-term-potentiation and -depression in the mPFC, but only very few studies so far have dealt with DA-modulation of spike-timing-dependent plasticity (STDP), a relatively recent phenomenon of particular relevance to associative learning theories. While previous studies were mainly performed in juvenile animals and with tonic pharmacological stimulation of DA receptors, here we aim to investigate DA-modulation of STDP at prefrontal cortico-cortical connections between pyramidal cells and interneurons in adult preparations in vitro. To overcome previous limitations in selectively and phasically stimulating DA fibers into the mPFC, optogenetic tools will be used. The putative role of the recently discovered parallel or co-release of glutamate from VTA neurons will be studied as well. The experimental findings will be translated into a formal STDP rule which will be further explored in biophysical neural network simulations for its role in mPFC-mediated associative and extinction learning. Computational predictions will be fed back into experimental design. Thus, by combining slice-electrophysiological, optogenetic, and neuro-computational methods we aim to gain deeper insights into the role of phasic DA signals in regulating synaptic plasticity, associative and extinction learning.

Kelsch W. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft KE 1661/1-1: Wiring new neurons within adult brain circuits (Emmy Noether Nachwuchsgruppe). 04/2012-11/2015.

Die Integration neugebildeter Nervenzellen geschieht unter unterschiedlichen Bedingungen im sich entwickelnden und adulten Säugergehirn. Um die Entwicklung neuronaler Netzwerke besser zu verstehen und Läsionen im Gehirn zielgerichtet zu beheben, benötigen wir Kenntnis der Faktoren, die die Organisation neuronaler Verbindungsmuster bestimmen. Unsere gegenwärtige Kenntnis über den Einfluss genetischer Faktoren auf die Entwicklung neuronaler Verbindungsmuster ist überraschend gering. Erste Daten zeigen, dass sowohl im Riechhirn als auch in der Großhirnrinde bestimmte zelltypspezifische Verbindungen bereits in neuronalen Stammzellen festgelegt sind. Es bleibt jedoch unklar, in welchem Ausmaß diese genetische Bestimmung von äußeren Einflüssen überschrieben werden kann. Wir planen nun im Riechirn die genetische Bestimmung zelltypspezifischer Verbindungen weiter zu untersuchen und zu klären, ob das Muster, mit dem neue Nervenzellen im adulten ZNS Verbindungen mit verschiedenen Zelltypen eingehen, bereits in adulten Stammzellen festgelegt ist oder durch Eigenschaften des adulten Netzwerks bestimmt wird. Weiterhin werden wir in der Entwicklung der Großhirnrinde untersuchen, in welchem Ausmass genetisch festgelegte Verbindungsmuster durch äußere Einflüsse verändert werden können. Diese Arbeiten sollen zu einem besseren Verständnis der Faktoren beitragen, die die Entstehung neuronaler Verbindungen im sich entwickelnden und adulten ZNS steuern.


Zentralinstitut für Seelische Gesundheit (ZI) - https://www.zi-mannheim.de